目前NSCLC中最有前景的靶点是MAPK成员之一的BRAF突变，在NSCLC中发生率2%-4%，最常见于VE突变，其余为非VEBRAF突变，非VEBRAF突变是否为有活性突变尚不明朗（图1）。将BRAF单独或联合其他下游抑制剂（MEK）进行药物阻断，在BRAFVE突变患者已表现出显著效果，为BRAFVE突变NSCLC患者进行联合靶向阻断治疗提供充分的根据。
本文资料检索自年6月30号前med数据库。
▲图1
伴BRAF突变NSCLC患者临床特征EGFR及ALK患者均有相应临床特征，而BRAF突变NSCLC患者临床特征尚未明确。但腺癌NSCLC与BRAF突变强烈相关。超过85%的BRAF突变为腺癌，但鳞癌及大细胞癌中也可见到BRAF突变。与性别及年龄的相关性不明了。
▲表1
BRAF突变的预后意义根据目前文献，BRAF突变的预后意义仍不清楚，相关报道出入较大（表1）。
队列研究显示，21例经手术BRAFVE突变NSCLC患者，相对于BRAF野生型患者（例），中位DFS（15.2月v52.1月；P.）及OS（29.3月v72.4月）显著缩短，而在非BRAFVE突变者中，上述指标无明显差异。
研究显示，相对其他肿瘤驱动基因活化NSCLC或者野生型肿瘤患者，BRAF突变型NSCLC患者OS显著好得多。法国一个队列研究中，BRAF突变的I-IV期NSCLC患者中位OS为22.1个月，而BRAF野生型肿瘤患者中位OS14.5个月（P.）。
有关BRAF突变阳性对NSCLC患者的预后意义的资料有限，结果不一，有的显示预后要好于其他突变，有的研究显示要差于其他突变。
个案报道显示，在BRAFVE突变NSCLC患者中持续疾病控制是可能的。观察研究表明，BRAF突变NSCLC患者能够从设计合理的靶向治疗中获益，且这种需求未被充分给予满足。
BRAF、MEK在黑色素瘤临床应用进展BRAF突变在黑色素瘤中非常常见（约50%），特异性BRAFi（dabrafenib、vemurafenib）治疗及MEK抑制剂（MEKi；trametiniborcobimetinib）治疗就是起始于该肿瘤。III期临试验中，BRAFVE突变的未治疗黑色素瘤患者，与达卡巴秦相比，vemurafenib及dabrafenib各自都显著降低了疾病进展或死亡风险（HR，分别为0.26及0.30,P.）。显示了BRAFi在这类患者中的效力。
虽然BRAFi有效，但50%的患者在初始治疗后6-7个月进展。为了完全阻断MAPK通路，降低或者延缓耐药，进行了BRAFi及MEKi联合用药的III期试验。相应数据说明，联合用药较BRAFi单用有效率显著增加。基于这些试验，在BRAFVE突变的转移性黑色素瘤（MM）患者，BRAFi与MEKi联合已经成为了标准治疗方案。这些来自于MM的临床经验说明BRAF是有效的治疗靶点。
转移性肺癌一项非临床试验的分析中，经治晚期BRAF突变（83%VE）NSCLC患者中，接受BRAFi治疗的（sorafenib[n=1],vemurafenib[n=29],ordabrafenib[n=9]）的ORR：53%，DCR：85%,中位PFS：5.0个月，中位OS：10.8个月。最早的一项前瞻性临床试验中，20位接受bemurafenib治疗的有BRAF突变（90%VE）NSCLC患者中，ORR：42%（全部为部分缓解），DCR:84%(8例SD)。中位PFS7.3个月，12个月OS达66%，95%的患者发生至少一种副反应，包括皮疹（65%），光敏感（25%）以及皮肤鳞癌（35%）。
一个评价dabrafenib疗效的II期试验(BRF;NCT)正在进行。队列A（n=78），在经治BRAFVE突变者用dabrafenib单药；队列B（n=57），在接受过至少一种顺铂方案化疗、BRAFvE突变NSCLC患者中联合应用dabrafenib+trametinib；队列C，既往未治疗患者中评价dabrafenib+trametinib疗效；队列A中位年龄66岁，50%男性，76%为白人，79%ECOG评分≥1,96%为腺癌，63%为当前或者以前吸烟者。ORR：33%（全部为PR），DCR：58%。DOR:9.6个月，中位PFS:5.5个月，中位OS：12.7个月。安全性方面，99%患者出现至少一种副反应，发热最常见（36%），乏力及角化过度各为30%。严重副作用发热，发生率6%。12%的患者生了皮肤SCC。6%的患者因副反应而中断治疗，43%的患者剂量调整。一例死亡，调查后认为与dabrafenib有关。总的说，Dabrafenib但严重副反应低，基本在可控范围。在A组反应良好的患者中，近30%的患者出现进展，说明针对MAPK通路，可能有其他抑制剂，能够产生额外的收益。
BRF试验队列B组，51%为男性，86%为白人，70%ECOG评分≥1，98%为腺癌，72%为当前或者以前吸烟者。2例CR，34例PR，ORR：63%，DCR79%，9例长期SD（SD≥12周），中位DOR9.0月，截至报道时，50%的截尾数据患者疗效持续中。双药患者的中位PFS9.7个月，OS还不成熟，目前6个月生存率82%，相对来说，联合用药要比单用药物似乎更好（表2）。联合用药可耐受，发热发生率46%。皮肤癌4%，较单用dabrafenib更低。A组与B组副反应对比（表3）。B组严重副反应导致死亡4例，无与药物直接相关死亡。
队列C及其他评价BRAFi与MEKi治疗实体瘤的试验（表4）.
▲表2
▲表3
▲表4
BRAF/MEK靶向治疗获得性耐药虽然BRAFVE突变NSCLC患者BRAFi单独或联合MEKi治疗反应率高，但最终还是会产生耐药。现在有关BRAFi获得性耐药的机制，出现了MAPK信号通路再活化的理论。对BRAFVE突变NSCLC细胞系持续应用vemurafenib可导致获得性耐药，机制至少包括两个方面：1.BRAFVE全基因丢失，表达截断突变蛋白；2.BRAF非依赖性c-Jun信号通路诱发的自分泌活化，强化了EGFR信号传导。BRAF与MEK抑制剂联合应用，或者第二代BRAFi，如PLX，已显示能够预防BRAF剪切表达所诱导的耐药。在接受下来数年内，耐药的决定性机制及靶向治疗策略将会是进一步研究的焦点领域，具有改善患者预后的巨大潜力。
实践思考一.鉴别BRAF阳性患者现在新诊断的肺腺癌患者常规进行分子检测，包括EGFR突变、ALK及ROS1转位，且有明确的FDA批准靶向治疗。然而，在如何进行检测上，目前没有一致意见，在时效及费用方面各有利弊。美国国立癌症研究中心的一项调查显示，大多数人主张多突变点的同时检测。对有药物可用的靶点来说，同时检测效率最高，且能发现易被遗漏的少见突变。目前存在的问题是检测的方法没有统一性，检测水平参差不齐，还有就是检测费用的支付问题。
由于在大多数靶向治疗中都会出现获得性耐药，液体活检可能改变基因检测的现状，液体活检也能用于评价耐药突变，避免重复活检。对BRAF突变等位基因片段的治疗监测，可以测量治疗的反应深度（即鉴别残余病变），以及为疾病进展提供早期预警。液体活检也不太可能取代肿瘤活检，但是目前分子检测的一个重要补充。
二.BRAF突变NSCLC靶向治疗的潜在选择由于资料有限及缺乏头对头的比较，所以目前针对BRAF突变的治疗还没有一个绝对明确的结论。到本文成稿时FDA也没有已批准的适应症。结合在黑色素瘤的资料，dabrafenib联合trametinib较各自单用效果要好，可以根据患者并发症情况及对该药的耐受性选择性应用，同时考虑到各自的副反应及联合使用的副作用（图2）。体外试验提示，有些BRAF突变黑色素瘤耐药细胞株依赖于BRAFi才能得以存活，依据于此，提出了间断给药理论，有一些间断给药延长疾病控制的个案报道。一个临床II期试验正在对dabrafenib联合trametinib的联系充分给药与间断给药进行对比研究。另一结直肠癌试验中，BRAFi+MEKi+EGFRTKI同时应用，以克服旁路激活导致的继发性耐药(NCT)。这些经验都值得在NSCLCBRAF突变患者中予以借鉴。
▲图2
三.非VE突变患者的治疗选择现在关于NSCLCBRAF突变研究的努力基本都集中在VE突变上，非VE突变研究很少。Gautschi等的研究中，非VE突变肿瘤患者，(GV,GA,GL,GV,VK,
KE)，只有一个GV突变经vemurafenib治疗达PR。Dabrafenib+trametinib在活化及非活化BRAF非V突变细胞株中表现出抗增生及促凋亡活性。临床上对BRAF非V突变的经验也主要来自于MM，有研究显示，联合靶向治疗对BRAFVE或VK突变两种基因型的疗效相当。由于非VE突变的NSCLC数量巨大，针对该类型患者的BRAFi单独或联合其他药物治疗的研究势在必行，例如，泛RAF抑制剂+ERK抑制剂、热休克蛋白90抑制剂、MEKi、多酶抑制剂（regorafenib）等研究正在进行中。
结论直接作用于致癌驱动基因的靶向药物改变了伴有EGFR突变及ALK重排NSCLC患者的疾病进程。Vemurafenib及dabrafenib已经在经治BRAFV突变NSCLC患者显示出了临床作用，有效率33-42%，中位PFS5.5-7.2个月，有些研究显示联合治疗效果更好。目前，难点在于鉴别BRAF阳性患者，也因此限制了大规模的临床研究的进行，以判断此类患者的预后意义及临床特征，以及限制了大规模随机化试验的进行。BRAF突变的自然特征及临床特征均不明显，因此，鉴别此类患者必会促进临床多重筛查技术的推广应用。虽然需要更进一步研究促进BRAFi及MEKi对BRAF突变NSCLC患者预后的理解，目前为止的资料已经表明，在此类患者中，靶向治疗有明确的临床活性，而且，远未达到患者的实际需求。
参考文献