撰文
雪月
免疫系统存在记忆特性已经被发现约有一百年的历史了。免疫记忆或者“受过训练”的免疫细胞在机体受到第二次攻击时能够快速做出响应。机体在首次感染病原体后会获得对后续同样感染病原体感染的抵抗力。在年代初期，新生儿接种卡介苗后，结核分枝杆菌感染导致的死亡率大幅下降。在过去十年的研究中发现，多种免疫细胞具有记忆功能，其中的机制也逐渐得到阐明。
最初认为免疫系统具有独特的记忆功能，最近扩展到上皮屏障组织。研究表明在炎症中巨噬细胞获得的染色体重塑在炎症消退后可以长期保持染色质高可及性以及组蛋白修饰。后续又不断在其他固有免疫细胞类型中发现类似的炎症相关表观遗传记忆机制，其中包括单核细胞、NK细胞CD8+T细胞、调节性T细胞、LT-HSC等。因此在研究表观遗传如何调控免疫记忆中，表观遗传记忆的建立也成为了研究热点。对于在炎症过后，染色质如何保持可及性的机制仍然未知。
年7月27日，来自美国洛克菲勒大学的ElaineFuchs团队在CellStemCell上发表题为Establishment,maintenance,andrecallofinflammatorymemory的文章。该文章全面阐明了炎症记忆构建的表观遗传学分子基础。
作者首先使用IMQ-诱导的小鼠皮肤炎症模型，探究模型中表皮干细胞（epidermalstemcellsEpdSCs）染色质的变化。在流式分选得到EpdSCs后，作者利用ATAC-seq分析炎症中以及炎症后的EpdSCs。对比炎症前后，作者共筛选出处染色质区域在炎症发生30天后仍然保持可及性，并标记为记忆区域，并筛选出处染色质区域在炎症发生30天后可及性恢复至基线水平。记忆区域在炎症后天后仍然保持可及性。再检测染色质记忆区域的修饰情况，作者发现炎症后30天，记忆区域仍有较强的H3K4me1修饰，H3K27ac修饰稍弱一些。
接下来作者筛选记忆建立相关的转录因子。分析发现AP1家族的FOS和JUN结合区域以及STAT3结合的区域富集在染色质记忆区域。在未分化成熟的对照组中，记忆区域对于三个转录因子都可及。作者用条件性敲除STAT3和FOS特异性激活小鼠证明了炎症记忆区域的维持需要STAT3和FOS-JUN的协同作用，其中STAT3起主导作用，STAT3激活后，FOS-JUN促进染色质重塑，促进炎症相关基因转录。接下来作者用基于ATAC-seq的数据的转录因子足迹分析（TFfootprinting）发现FOS-JUN和ATF3在炎症记忆区域富集程度最高。然而到了炎症后30天，FOS已经在细胞核中检测不到，所以作者接下来用CNR-seq分析炎症记忆区域AP1的结合情况。作者发现JUN依然在炎症30天时能够与AP1结构域以同源二聚体方式结合。总结来说，在炎症后期，FOS-JUN和STAT3打开染色质，借助于这些转录因子的作用，ATF3能够与炎症记忆区域稳定结合。
作者接下来用伤口模型来探究这些转录因子在炎症再唤起阶段的作用。通过检测炎症相关基因的表达速度和水平，作者发现FOS-JUN在记忆相关炎症反应再唤醒中快速表达相关基因也是必需的。最后作者其他种类的细胞中对于FOS-JUN的记忆维持作用也得到了炎症。证明了FOS-JUN在免疫记忆维持中的重要作用在多种细胞中都适用。
本研究揭示了初次炎症反应的表观遗传水平的记忆植根于染色质可及性重塑中，阐述了炎症表观记忆维持的分子水平机制，以及炎症反应再唤醒的重要分子。最后作者将此机制拓展到多种细胞，全面构建了免疫记忆的分子基础框架。
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