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顺铂是抗癌药领域的传奇老兵，从年FDA批准其用于治疗前列腺癌和淋巴瘤至今，顺铂已经在临床上广泛使用超过35年。顺铂也被用于治疗肺癌、宫颈癌，卵巢癌等多种肿瘤，据估计至少有50%的肿瘤患者接受过铂类抗癌药物的治疗。顺铂的发现和应用对肿瘤化疗的发展具有里程碑式的意义，被誉为“抗肿瘤药领域的青霉素”。
与近年来发现的结构复杂的抗癌分子不同，顺铂的结构简单，仅含有11个原子。顺铂通过与细胞核内的DNA产生链内和链间交联来造成DNA损伤，造成DNA复制和转录的停滞，从而引发细胞凋亡。然而，患者接受顺铂治疗之后，容易产生对顺铂的耐药性。顺铂的耐药机理复杂，尚未完全阐明。如果顺铂产生的DNA损伤被DNA修复机制发现并激活DNA修复通路，或者DNA损伤被完全修复，顺铂都将失去药效，这是细胞产生顺铂耐药性的重要机制之一。
香港城市大学朱光宇课题组近年来致力于研究和开发新型铂类化合物以改善顺铂的耐药性问题。他们通过合成生物活性基团偶联的四价铂前体药，或者利用纳米材料作为载体靶向输送顺铂，以及将化疗和光动力治疗联用来改善顺铂的耐药性。例如，他们曾将小分子Mdm2拮抗剂偶联到四价铂前体药上得到chalcoplatin。该前体药进入细胞后在细胞内还原剂（如谷胱甘肽）的作用下可以被还原成顺铂和chalcone。前者可以结合DNA造成损伤，与此同时，后者和Mdm2蛋白结合，提高了细胞内激活的p53蛋白水平（Mdm2通过结合p53并掩盖p53的反式激活结构域来抑制p53的转录活性）。p53是检测DNA损伤的主要成员蛋白之一，因此更多的DNA损伤被检测到，从而提高了顺铂在顺铂耐药细胞株中的活性。
近日，他们首次将抑制核苷酸切除修复（nucleotideexcisionrepair）的小分子抑制剂NERi偶联到四价铂抗癌前体药的轴向得到NERi-Pt(IV)。该四价铂前体药进入细胞后还原生成顺铂和NERi。顺铂进一步结合DNA产生DNA损伤；由于NERi抑制了核苷酸切除修复机制，损伤的DNA未能被及时修复，从而更加有效的杀死癌细胞尤其是顺铂耐药细胞。数据表明该四价铂前药可以有效地杀死对顺铂具有耐药性的癌细胞；和顺铂相比，对人非小细胞肺癌顺铂耐药细胞株和人卵巢癌顺铂耐药细胞株生长的半抑制浓度值分别降低了88倍和34倍。进一步的机理研究表明，降低的核苷酸切除修复活性和提高的药物细胞摄入是该四价铂前体药高效杀死癌细胞的两个重要原因。这项研究为铂类抗癌药的研发提供了一种新思路。
这一成果近期作为封面文章和VIP文章发表在《AngewandteChemieInternationalEdition》上，文章的第一作者是香港城市大学博士研究生王志刚。
该论文作者为：ZhigangWang,ZoufengXu,GuangyuZhu*
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