导读：
传统2D肿瘤细胞系模型由于难以在体外重现肿瘤微环境，因此对于后续体内动物模型的药效预测率较差。通过建立一个高仿生、可控的3D肿瘤细胞系模型，将有效提高体外细胞模型与动物模型之间的转化效率。
研究者们在微阵列芯片上（IBACS1）上建立了一个基于Matrigel的3D肿瘤模型（IBAC3D肿瘤模型），与2D肿瘤模型相比，IBAC3D肿瘤模型在结构上呈现球状形态，系统稳定性更高。随后，研究者们通过选择不同化药、靶向药在不同细胞系上进行测试，从而对比IBAC3D肿瘤模型和2D肿瘤模型、动物模型的差异。
结果表明，IBAC3D肿瘤模型药物响应结果与动物实验一致性更高，可排除95%的2D假阳性结果，为加速抗癌药物的发现提供了一个充满前景的工具。
抗癌药物的研发是一个高风险、高投入的过程，据统计一款药物从早期开发到上市需要超过10年的时间和20亿美元的投入。
动物模型是临床前体内药效评估的主要工具，但动物试验周期长且成本高昂，最为重要的是动物与人之间的种属差异导致动物模型难以准确呈现人类疾病表型，从而导致药物临床失败。
相比动物模型，体外2D细胞系模型具有低成本和高通量的优势，然而细胞系模型其生物学特性与真实人体具有较大差异，并且2D培养方法导致细胞系增殖速度远高于体内，其形态也与真实肿瘤差异较大，同时在基因/蛋白表达水平上与体内模型有30%的表达差异。这些差异极大影响了2D细胞系模型的预测性，许多药物通过2D细胞系模型的验证，而到动物模型上却显示无效。
3D肿瘤模型是一种新兴的体外模型，可以更好的模仿体内的肿瘤环境，同时表现出与体内肿瘤组织更相似的基因/蛋白表达谱，可以更好的预测体内抗癌药物反应，但当前常见的低黏附、悬浮以及Matrigel的3D肿瘤模型培养方式，受限于成本、介质交换、体系稳定性等，难以应用于大规模的药物评估。
近日，北京大橡科技有限公司联合北京大学、药明康德的研究者们，开发了一种高仿生的、可重复的、低成本的3D肿瘤模型（IBAC3D肿瘤模型），并大规模地验证了其对药物疗效的预测性，并以CDX模型作为标准来验证2D肿瘤模型和IBAC3D肿瘤模型的预测性，研究结果表明，IBAC3D肿瘤模型药物响应结果与动物实验一致性更高，可排除95%的2D假阳性结果，为加速抗癌药物的发现提供了一个充满前景的工具。
3D和2D肿瘤模型形态差异研究者们对比了2D和3D不同培养方式肿瘤细胞的形态差异，可明显观测到2D模型上细胞呈扁平状分布，而在3D环境中细胞成团生长（图A）。
在3D模型上培养的MDA-MB-细胞呈条状生长，而HCT和NC-H细胞形成具有不同直径的紧密球状体（图B）。
3D与2D肿瘤模型生长动力学与稳定性差异研究者们在器官芯片上（IBACS1）构建了39个肿瘤细胞系（IBAC3D肿瘤模型），并将其生长曲线与对应的2D细胞系模型进行了比较。可以发现在IBAC3D肿瘤模型上，细胞活力从第1天到第7天稳定增加；然而在2D模型上细胞通常在开始时快速生长，然后进入平台期（图A）。
IBAC3D肿瘤模型具有更好的稳定性，平均CV值小于10%，Z-factor高于0.7，符合药物高通量筛选的要求（图B）。
3D与2D肿瘤模型对化疗药物相应的差异研究者们选择不同肿瘤类型共计27个人源肿瘤细胞系（图A）和18种FDA批准的化疗药物（图B）进行了高通量评价，以对比2D和3D模型之间的差异。
初筛结果表明，IBAC3D肿瘤模型与2D模型的药物筛选结果有显著差异（图C）。其中8.6%的结果显示药物在IBAC3D肿瘤模型无效，而在2D模型有效。两个模型下均显示有效时，27.4%的结果显示IBAC3D肿瘤模型具有更强的耐药性。
3D与2D肿瘤模型对化疗药物相应的差异接下来研究者们对有显著差异的药物进行复筛，统计显示IBAC3D肿瘤模显著耐药的比例为27.5%（图D）。
综上，针对上市化疗药物，综合初筛及复筛统计结果，与传统2D模型相比，IBAC3D肿瘤模型总计有17.6%的药物呈现显著耐药，提示2D模型存在潜在的假阳性结果。
3D与2D肿瘤模型对靶向药物相应的差异研究者们选择了17个具有已知突变的人源肿瘤细胞系（图A）和20种针对这些突变的靶向药物（图B），对比IBAC3D肿瘤模型和2D肿瘤模型对靶向药响应的差异。
初筛的结果表明，在两种模型上，除了10组数据表现出5%的差异外，其他的抑制率都很相似（图C）。
3D与2D肿瘤模型对靶向药物相应的差异复筛结果发现，除了两个药物外，所有来自同一种2D和IBAC3D模型的IC50比率都小于5倍的差异（图D）.
其中EGFR靶向药物西妥昔单抗在IBAC3D模型上的敏感性要显著高于2D模型（图E）；在IBAC3D肿瘤模型上，EGFR突变携带细胞系对靶向药表现出更为敏感的生长抑制响应（图F）。
综上，2D模型在靶向药物筛选中会产生假阳性结果，IBAC3D模型具有更高的敏感性和特异性。
3D肿瘤模型与CDX模型药效具有高一致性为了进一步验证IBAC3D肿瘤模型与体内实验结果的一致性，研究者们选择了具有代表性的9种药物和17种CDX，通过肿瘤体积变化来评估体外药效（图AB）,结果表明只有2种药物有疗效（图C）。而相同的药物和细胞系组合，在2D模型种全部显示有效，而在IBAC3D肿瘤模型中全部显示无效。
与动物体内结果对比表明，IBAC3D肿瘤模型药物响应结果与动物实验一致性更高，可排除95%的2D假阳性结果，能够更好地预测体内的药物反应。
