#癌症#
近年来，双特异性抗体的发展已成为治疗癌症的一种有前途的策略。然而，尽管大多数治疗性抗体与靶点具有很高的亲和力，但正常组织中存在相同的靶点会显著限制治疗药物击中靶标的能力，在健康细胞中还会引起不可接受的“脱靶”毒性。此外，由于肿瘤组织的血管化程度相对较低，并且存在物理障碍，因此很难在肿瘤微环境中达到靶点。因此发展调控肿瘤免疫抑制微环境的双特异性抗体是该领域研究的热点和难点。
在肿瘤生长过程中，癌细胞与支持癌细胞存活、局部侵袭和转移扩散的肿瘤微环境(TME)成分之间形成了一种动态的相互关系。然而，具体地破坏促肿瘤微环境是一项具有挑战性的工作。在被招募到肿瘤部位的免疫细胞中，肿瘤相关巨噬细胞特别丰富，处于入侵微环境的中心，是癌症治疗的重要药物靶点。
为了解决这一难题，年3月1日，国家纳米科学中心与哈尔滨医院合作在ScienceAdvances发表文章Abispecificglycopeptidespatiotemporallyregulatestumormicroenvironmentforinhibitingbladdercancerrecurrence，提供了一种独特的设计思路，构建体内自组装双特异性纳米抗体同时靶向肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞，进而促进T细胞的招募和浸润，克服了肿瘤免疫抑制微环境有效的抑制肿瘤的复发，在开发具有临床转化价值的的双特异性抗体的道路上又前进了一步。
在前期研究工作中，王浩课题组发展了“体内自组装”纳米技术(Adv.Mater.,27,)，在生理环境下原位构筑自组装纳米材料，由于其生物体内的可控性、相容性及功能性优势，在临床应用方面具有广泛前景(Nat.Commun.,10,;ACSNano,14,1,)。通过将材料原位自组装成多种可控结构，包括纳米颗粒、纳米纤维、凝胶等，既克服了体内传输过程中的生理屏障，又带来了新的生物效应，例如组装诱导滞留效应、靶向增强效应、多价键效应、受体寡聚化等(Nat.Commun.,8,;Adv.Mater.,34,)，实现了药物高效递送、增强靶向和治疗、优化生物分布、提高成药性等功能，为纳米材料的生物医学应用提供了创新思路。
在该项研究中，研究人员构建了基于糖肽的体内自组装双特异性纳米抗体（bsGP），同时靶向促肿瘤M2型肿瘤相关巨噬细胞的CD受体和肿瘤细胞的CXCR4受体。bsGP将M2型肿瘤相关巨噬细胞重极化为抗肿瘤M1型肿瘤相关巨噬细胞，招募细胞毒性T细胞。与此同时，bsGP被肿瘤微环境中高表达的MMP-2酶剪切，靶向CXCR4的残基进一步组装形成纳米纤维结构，长效抑制CXCR4下游信号通路，抑制肿瘤细胞的侵袭，降低肿瘤微环境的基质屏障，促进T细胞浸润。通过对肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞的时空调控，实现了以肿瘤细胞为中心的，肿瘤相关巨噬细胞和T细胞的空间重定向分布，克服肿瘤免疫抑制微环境。在原位膀胱癌小鼠模型中，与临床上应用阿霉素（复发率：89%）和卡介苗（复发率：78%）相比，bsGP将肿瘤术后复发率降低至22%。
综上所述，这项工作证明了体内自组装纳米技术为下一代双特异性抗体的开发提供了新的思路。本工作由国家纳米科学中心副研究员安红维，以及哈尔滨医院博士研究生侯大勇为共同第一作者，国家纳米科学中心赵宇亮院士、王浩研究员、哈尔滨医院徐万海教授为共同通讯作者。
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