前言
磁场能影响肿瘤细胞的生长已被许多实验所证实[1]。早在20世纪70年代就有用磁场来治疗恶性肿瘤的报道。近来随着物理学与生命科学的交叉学科———生物磁学的蓬勃发展,应用磁场治疗恶性肿瘤越来越受到人们的 国内外许多实验发现,磁场具有抑制离体癌细胞生长的作用[2]。张小云等[3]报道了磁场能改变肿瘤细胞周期,使S期细胞增多,并阻断于G2期,干扰细胞的有丝分裂,这可能是由于在磁场作用下,细胞内带电粒子和基因发生改变,使分子与电子间的作用与传递受到干扰,影响了细胞DNA的合成。杨逢瑜[4]用磁感应强度为0.2T的静磁场作用于人离体癌细胞组(CCRF-CEM人白血病癌细胞株),实验结果显示磁疗组和空白对照组细胞计数比较,差异无统计学意义(P0.05),说明低强度磁场对离体癌细胞作用较弱。Raylman等[5]则报道了磁感应强度为7.0T的超强静磁场能够明显抑制人离体癌细胞(HTB63黑色素瘤细胞、HTB77IP3卵巢癌细胞、CCL86淋巴瘤细胞)的生长。
磁场诱导联合化疗药物比单独应用化疗药物具有更强的肿瘤细胞杀伤作用[6]。陶凯雄等[7]将Walker-癌肉瘤细胞株分成4组,即阿霉素磁性蛋白微球(adriamycin-magneticalbu-minmicrospheres,ADM-MAMs)联合磁场组(A组)、ADM-MAMs无磁场组(B组)、单纯阿霉素组(C组)和空白对照组。
培养72h后细胞形态出现较大变化:空白对照组肿瘤细胞生长状态较好,B组和C组瘤细胞数量减少,而A组瘤细胞形态最不规则,数量明显减少,细胞融合成团。B组和C组的抑制率(inhibitionrate,IR)及半数抑制剂量无明显差别(P0.05),联合磁场作用的A组抑瘤作用明显增强,抑制率高于B、C组(P0.01),半数抑制剂量约降低一半(P0.01)。这提示ADM-MAMs并不会因剂型的改变而影响抗癌活性,与恒定磁场联合作用可增强其抑瘤作用。
二、磁场作用于荷瘤动物的实验研究
大量的实验研究为磁场应用于临床肿瘤治疗提供了理论基础和依据。杨逢瑜[4]利用装备钕铁硼永磁材料的磁疗仪产生的非均匀静磁场作用于荷瘤(P白血病瘤株)小鼠,磁疗组每天给予磁处理30min。结果显示,当磁感应强度为0.2T,梯度为0.07T/cm时,磁疗组抑瘤率达61.2%,与不给予任何治疗的对照组比较,差异有统计学意义(P0.01);磁疗组小鼠的谷丙转氨酶、白细胞等均在正常范围内,肝细胞、心肌细胞没有明显损害,胸腺体积与重量明显高于化疗组(P0.01)。王晓杰等[8]的动物实验证实,脉冲强磁场(alternating impulsemagneticfield,AIMF)可直接杀伤癌细胞,同时对荷瘤小鼠的免疫功能具有一定的调节作用。该实验应用的脉冲磁场仪的脉冲磁感应强度峰值为2.8T,实际磁感应强度为2.0～2.2T,脉冲宽度≥15ms,重复频率为1次/15s。将接种H22肝癌瘤株的小鼠分为组织学检测组(A组)和抑瘤检测及免疫指标检测组(B组),每大组又均随机分成实验组(A1、B1)和对照组(A2、B2)两个亚组,实验组小鼠接受次脉冲治疗,对照组不做任何处理。结果显示,A1组癌细胞出现空泡样改变,核固缩、破裂、溶解,线粒体肿胀,细胞膜结构不清,癌细胞分布不规则,呈凝固性或液化性坏死,并可见间质内大量淋巴细胞浸润;而A2组癌细胞边界清楚,核大染色深,核分裂相多见。这表明脉冲强磁场可同时破坏癌细胞的胞核、线粒体及细胞膜。A1和A2组小鼠的心、肝、肺、脾、肾等器官均未见明显的病理改变。B1组瘤体积抑制率为61.0%,瘤质量抑制率为59.1%,与B2组比较,差异有统计学意义(P0.01)。经AIMF治疗后,B1组的CD4+/CD8+值均高于B2组(P0.05),同时B1组的自然杀伤细胞(naturalkillcell,NK)及淋巴因子活化的杀伤细胞(lymphokine-activatedkillercell,LAK)活性明显增强(P0.05)。这表明AIMF具有直接杀伤癌细胞和免疫调节的双重效应。丁翠兰等[9]的实验也显示磁疗没有明显的毒副作用,而且能提高T细胞功能和血清IgG含量,从而促进机体的免疫功能。同时,病理检查发现磁疗组瘤体纤维包膜明显增厚,癌细胞呈片状坏死,部分癌组织呈孤岛状。其机制可能在于磁场抑制了肿瘤内微血管的生成,干扰了瘤组织的血供[10,11],从而造成肿瘤缺血坏死和纤维组织增生。高昱等[12]研究发现,磁场具有增强荷瘤小鼠肿瘤坏死因子(tumor necrosisfactor,TNF)的活性和促进肿瘤坏死因子受体(TNFR)表达的作用。当磁场作用于瘤区时,可改变细胞膜的电特性,细胞内转录酶活性增强,TNF及TNFR基因活化,使TNF和TNFR表达增多,通过TNF介导的细胞毒作用,激活溶酶体酶使肿瘤细胞自溶破坏。
另一方面,磁场对运动电荷的洛仑兹力能影响带电离子对细胞生物膜的渗透性,甚至在细胞膜和核膜上形成空洞[13]导致Ca2+内流,线粒体肿胀,细胞质内Ca2+浓度升高,激活DNA内切酶,从而启动细胞凋亡程序,诱导细胞程序性死亡[14]。这说明正是磁场改变了细胞生物膜的电场和离子活动,导致细胞膜对化疗药物的通透性增加,增强了化疗药物的细胞毒效应。柳霞等[15]的研究发现,强磁场联合化疗具有显著的抑瘤效果。他们将S荷瘤小鼠随机分成磁疗联合化疗组、单纯化疗组和对照组,结果显示磁疗联合化疗组的肿瘤湿重显著低于化疗组和对照组(均P0.01)。Liang等[16]的实验证明了低频脉冲磁场能够抑制肿瘤细胞P-gp的表达,从而逆转肿瘤细胞的多药耐药(multi-drugresistance,MDR)性。还有研究显示,磁疗联合化疗对肿瘤具有协同杀伤作用[17]。
近年来,随着纳米技术的飞速发展,磁靶向热疗和化疗成为研究的新热点。将磁性微球与化学药物结合,同时在外磁场的诱导下能集中在靶区缓慢释放药物,大大提高了化疗的靶向性。另外,铁磁性微/纳米颗粒可在外加低频交变磁场(1MHz)的作用下产热,从而精确地加热瘤组织[18]。Jordan等[19]将C3H/HeJ乳癌细胞植入小鼠,30d后以磁流体(Fe2O3)进行瘤内注射,同时将永磁体固定于瘤区,在交变电磁场下作用2～3min后癌内温度上升到47℃。不加永磁体瘤内铁约为注射量的15%,加永磁体可以使瘤内铁增加2.5倍。50d后,实验组癌体积是对照组的1/10(P0.01),提示磁靶向治疗具有很好的局部抑瘤作用。另外,人们还应用磁性脂质体、磁性陶瓷微球等进行了磁靶向治疗的实验研究,也取得了很好的效果[20]。Yanase等[21]将培养的吸附磁性阳离子脂质体的神经胶质瘤细胞注射到F鼠腿上,外加磁场后肿瘤生长明显受到抑制。
磁场治疗肿瘤的临床研究
目前,应用磁场治疗恶性肿瘤的临床报道还不多,仍处于临床研究初期阶段,但前期的实验研究积累了一些资料和经验。徐雪雄[22]报道了应用永磁体贴敷肿瘤体表投影区治疗10例晚期恶性肿瘤患者,磁感应强度为0.08～0.25T。其中6例患者疼痛有所减轻,食欲改善;4例患者出现4～6个月的缓解期。陈代纯等[23]报道,应用磁场治疗癌性疼痛的有效率达89.9%。周万松[24]认为,磁场通过提高体内内源性止痛物质(内啡肽)的水平,抑制致痛物质(激肽、P物质、组织胺等)的活性,从而降低感觉神经的兴奋性,起到缓解疼痛的作用。Bessmel′tsev等[25]报道,分别接受低强度静磁场和脉冲磁场治疗的恶性肿瘤患者血液内CD3+、CD4+和CD8+淋巴细胞表达增加,T淋巴细胞功能增强,中性粒细胞吞噬和消化功能也明显增强。这说明磁场对人体的免疫系统具有调节功能。近年来有人将磁场与放疗、化疗联合应用于恶性肿瘤的临床治疗。Salvatore等[26]的Ⅰ期临床研究显示,联合磁场与化疗治疗恶性肿瘤并未发现明显的毒、副反应,所有患者均能耐受。Letiagin等[27]应用磁场联合放疗、化疗治疗局部晚期乳腺癌患者,取得了很好的疗效,并未增加副反应的发生。薛俭成等[28]报道,应用以稀土永磁材料为磁场源,配置调速旋转系统产生的旋转磁场(磁感应强度0.T,转速转/min,治疗时间1～3h),可有效地预防和治疗因化疗引起的恶心、呕吐等胃肠道反应,疗效与5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)受体阻滞剂相当。张小云等[29]认为,旋转磁场对药物所致呕吐的抑制效应与其对5-HT的下调水平平行相关,提示磁场使体内5-HT水平降低,可能是其抑制细胞毒性化疗药物致呕作用的内在基础。
结 语
大量的实验结果显示,磁场能在不同的生物层面上抑制恶性肿瘤的生长,而且能诱导肿瘤细胞凋亡,抑制肿瘤新生血管的生成,增强免疫细胞的活性,对放疗、化疗起到协同抗癌作用,磁疗将成为一种新的抗癌辅助手段。磁靶向治疗是一种极具前途的治疗方法,也是目前的研究热点之一,采用该方法有望实现同时施行栓塞、化疗、热疗等抗肿瘤治疗,但目前还未开始临床研究。当前应用磁场治疗肿瘤的临床报道不多,取得的效果有限,大量的临床试验有待开展,来验证实验研究的结果。有人报道,交变电磁场频率在30Hz以上能诱发白血病[30],而超低频脉冲磁场、静磁场和旋转磁场能抑制肿瘤的生长[31,32]。因此,不同的磁场所产生的生物效应不同,治疗效果也不同。究竟选择何种磁感应强度、梯度、频率、治疗时间等,都需要深入地研究和探索。
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