抗真菌药物,特别是氟康唑和伊曲康唑等的问世,开辟了真菌病药物治疗的新时代。近年来,随着免疫抑制剂的广泛使用,真菌感染特别是皮肤深部真菌感染的发病率急剧增加。然而,就像细菌对抗生素产生耐药性一样,随着唑类药物应用日益广泛,又使真菌耐药性问题日趋严重,给抗真菌治疗带来新的更严峻的挑战。
1抗真菌药物及真菌耐药性分类1.1常用抗真菌药物真菌感染毕竟不像细菌感染那样常见,抗真菌药物远远少于抗生素，而且真菌和哺乳类动物细胞都是真核细胞,药物作用的选择性差。目前临床常用的抗真菌药物主要有:①多烯类:能损害真菌膜脂质结构及功能,如两性霉素B(AmpB)、制霉菌素。②唑类:抑制真菌羊毛甾醇14α-脱甲基酶,干扰细胞膜脂质合成,如酮康唑、氟康唑、伊曲康唑等。③丙烯胺类/硫代氨甲酸酯类:能竞争性抑制角鲨烯环氧化酶,干扰细胞膜脂质合成,如萘替芬、特比萘芬、托萘酯、利夫沙西等。④核苷类:能干扰真菌核酸的合成及功能,如氟胞嘧啶。⑤吗啉类及一些不相关的化合物:如阿莫洛芬等。
1.2真菌耐药性分类真菌耐药性可有多种表现形式:①经典耐药性是指在感染部位有高浓度药物的情况下,病原体仍会侵害机体,引起临床疾病。②原发耐药性是指病原体在没有接触药物之前就已经存在的耐药性。③继发或获得耐药性是指病原体接触药物之后产生的耐药性。因此真菌耐药性可以是真菌固有的抗药能力或真菌耐药株自然选择的结果和真菌敏感株变异的结果。
此外,还有一种耐药性称为临床耐药性,指有些致病真菌尽管体外药敏实验显示对药物敏感,但它引起的感染靠临床用药不能有效控制或停药一段时间后能复发。临床耐药性也可有多种原因,包括机体免疫功能低下、药动学特征、药物剂量不合理或药物不易到达的感染部位等。
2耐药性产生机制导致真菌耐药性产生的机制主要为真菌细胞摄入/透入的抗真菌药物药量减少,药物作用的靶酶基因突变或过量表达,将药物泵出/转运到细胞外的能力增强。但不同真菌对不同药物产生耐药性的机制也不同,而且有时是多种机制共同作用的综合结果,现分述如下。
2.1多烯类代表药物是年发现的AmpB,但近年有的研究室分离出了与麦角甾醇无关的突变耐药菌株,因此真菌对AmpB耐药的机制仍需进一步探讨。
2.2唑类抗真菌药物近年来研究酵母菌对唑类药物的耐药机制比较多。最新研究发现,体外对唑类药物获得耐药性的菌株除了已报道的ABCTransporters基因及CDR1,CDR2,靶酶基因ERG11的过量表达外,其细胞膜的磷脂和麦角甾醇组分含量变化所造成的膜流动性、完整性的改变也对耐药性的提高有重要意义。有研究表明,约85%的耐药菌株都存在编码膜排泄泵的基因过量表达,而唑类药物靶酶CYP51基因突变和CYP51过量表达则分别约占65%和35%,在高度耐药的菌株中,75%是多种机制复合作用的结果。
对靶酶变化的研究近来报道比较多,说明CYP51的变异与唑类药物的耐药性密切相关。最近,主动外转运机制成为研究真菌耐药性问题的热点,并被认为是使真菌耐药性产生的主要机制。从白念珠菌中克隆出的CDR1和BENr基因都能编码MDR,若其表达增加,则使白念菌株对唑类药物产生耐药性。若使白念珠菌的CDR1基因突变,则该菌株对氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、特比萘芬、阿莫罗芬都高度敏感。因此,推测蛋白泵的mRNA水平升高是耐药的分子生物学改变。
另有研究发现,耐药菌株对唑类药物具有交叉耐药性。唑类药物的共同作用机制是交叉耐药现象的理论基础,靶酶编码基因和膜上转运泵编码基因的突变、缺失和过分表达可能是交叉耐药现象产生的物质基础。
2.3丙烯胺类和硫代氨甲酸酯类这两类药物都能竞争性抑制角鲨烯环氧化酶,阻止角鲨烯转变成羊毛甾醇,使角鲨烯堆积,麦角甾醇生成量减少,影响细胞膜的结构和功能。目前仅少量发现犬、猫的致病真菌对丙烯胺类药物产生继发性耐药性,但谷类致病真菌Ustilagomaydisn能对丙烯胺类产生耐药性。真菌细胞内药物含量下降,角鲨烯环氧化酶对药物的亲和力下降与真菌的耐药性产生有关。
真菌耐药性的产生可能是上述单独一种机制或者几种机制共同作用的结果,另外还与其他一些相关因素有关,如细胞免疫低下或缺陷易导致耐药菌株产生、药物与机体感染状况对真菌耐药性有诱导作用,菌株的耐药性可能经遗传获得等。因此,真菌耐药性问题的解决将是一个长期和艰巨的任务。
3克服真菌耐药性的对策3.1调节免疫改善感染宿主的免疫功能是防止真菌耐药性产生的主要措施。临床上许多治疗失败与机体免疫功能低下有关,有些药物的体外抗真菌效果很好,但体内疗效不理想。在抗真菌治疗的同时,使用免疫调节剂提高感染宿主的免疫功能,可能更有利于迅速清除感染真菌,减少真菌产生耐药性的机会，如：加芪素。
3.2合理用药合理确定药物的剂量和疗程,盲目用药和滥用药必须在治疗深部真菌病时被制止。间断性或连续低剂量使用药物有利于真菌产生耐药性,因此有人主张短期大剂量用药以尽快有效地杀灭真菌,降低耐药突变的发生率。
3.3联合用药在抗细菌、抗真菌、螨虫等,经常联合使用多种作用于相同或不同靶点的药物以提高疗效。随着抗真菌药物数量的增加,联合用药将会更加普遍。
3.4新药研究控制真菌耐药性产生的最重要措施当然是研究开发新的药物。现在因真菌耐药而导致的治疗失败变得越来越常见,我们还需要更多的具有快速杀灭真菌作用的广谱抗真菌药物。但新的抗真菌药物研究工作进展比较缓慢,高效低毒的药物不易出现,利夫沙西的研发成功，确实为真菌的耐药性研究注入了新的生力军。
随着真菌感染发病率的增加,抗真菌药物的重要性和使用频率也在增加,但也给真菌提供了产生耐药性的机会。克服真菌耐药性问题、研发新的抗真菌药物仍将是抗真菌治疗长期而艰巨的任务。
文章来源：洛阳美贝实验中心
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