奥希替尼（Osimertinib，AZD）通过与C氨基酸共价键结合，选择性针对EGFR敏感突变及TM耐药突变，是用于NSCLC患者治疗的第三代EGFR-TKI药物。在AURA及AURA3研究中，针对TM突变患者，接受奥希替尼治疗均取得了很好的疗效。研究显示：奥希替尼组的TM阳性患者其中位PFS（10.1mVS4.4m）及客观缓解率（71%VS31%）均显著高于铂类+培美曲塞治疗组。
但耐药是不可避免的，目前已发现的奥希替尼的耐药机制有以下几种：1、EGFR本身位点突变，像CS、LQ突变；2、下游信号通路激活，像BRAFVE和PIK3CAEK突变；3、旁路信号激活，像ERBB2和MET扩增。医院公布了国内首例奥希替尼耐药的患者，发现了新的EGFR耐药位点：GD。
该患者是一名56岁的Ⅳ期女性肺腺癌患者，并且具有多处远端脑转移和骨转移，下面是该患者的整个治疗史：首先该患者接受多线化疗治疗及吉非替尼治疗，疾病进展后行基因检测，发现有TM突变。继而接受奥希替尼治疗，6.5个月后，疾病进展，随后进行放射治疗。
为了找出患者对奥希替尼的潜在耐药原因，研究者选取了三个时间点（pre-gefitinib、gefitinibPD、osimertinibPD，如上图红字所示）采集血液得到血浆样本，通过NGS测序发现：在pre-gefitinib的样本中检测到4.28%的LR，有意思的是还检测到0.61%的GD；在gefitinibPD的样本中检测到1.85%的TM，与组织结果一致；在osimertinibPD的样本中未检测到LR及TM突变，但GD的突变含量从0.61%增加到1.91%，如下图所示：
注：作为对照，在全血样本中未检测到这三种突变类型。
从以上数据中可以看出GD是对奥希替尼耐药的一个新生突变（denovomutation）。并且从三个时间点的血浆中LR、TM、GD的变化来看，GD是独立于TM和LR的突变位点。
为了确认GD突变对奥希替尼的耐药作用，研究者又进行了体外实验，探究奥希替尼对携带不同突变类型的Ba/F3细胞株的GI50，研究结果显示：对于LR或LR/TM突变，奥希替尼的GI50为30-40nM，而对于GD突变的GI50为1.5-2μm，增大了50倍，如下图所示：
另外从上表中可以看出GD突变对吉非替尼也是有一定的耐受作用，这也是研究者得到的结论，但为什么gefitinibPD的血浆样本中没有检测到GD呢？研究者推断可能是因为GD突变位点相对于LR/TM较温和，因此在吉非替尼产生耐药时主要以LR和TM突变为主，当LR/TM被奥希替尼抑制以后，GD才大量出现，如一下概念模型所示：
同时该研究也揭示了GD突变对奥希替尼的耐药机制：是因为GD突变导致奥希替尼与C共价结合的空间位阻。突变的D残基的亲水侧链CH2COOH插入奥希替尼的多脂中心结构，或者是将奥希替尼挤出目前的结合位置，或者是将结合环扭曲影响铰链结合，从而影响奥希替尼与激酶区的紧密结合，产生耐药。下图黄色区域表示D残基侧链与奥希替尼中心区域产生冲撞。
ThressKS,PaweletzCP,FelipE,ChoBC,StetsonD,DoughertyB,LaiZ,MarkovetsA,VivancosA,KuangY,ErcanD,MatthewsSE,CantariniM,etal.AcquiredEGFRCSmutationmediatesresistancetoAZDinnonsmallcelllungcancerharboringEGFRTM.NatMed.;21:–.
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