阿尔兹海默症老年性痴呆症是最常见的病因，主要起因是中枢神经系统中β淀粉样蛋白的累积，导致神经突触功能丧失，神经元死亡，最终表现为认知衰退。但是，几乎很少患者的基因组有编码β淀粉样蛋白基因的突变，反而神经小胶质细胞的免疫相关受体蛋白多有突变，其中包括TREM2。
来自华盛顿大学医学院的MarcoColonna教授课题组发现在TREM2基因缺陷的阿尔兹海默症小鼠的小胶质细胞中有大量的自噬泡累积。并且结合代谢组和RNAseq结果发现，该细胞的mTOR信号通路受到抑制，而mTOR通路与能量代谢密切相关。这提示这些小胶质细胞出现了能量亏空，并且通过进一步实验证实了该结论。于是作者提出假设，小胶质细胞需要能量来清除β-淀粉样蛋白斑块，如果小胶质细胞出现能量赤字，大脑神经元将会受到蛋白斑块的损伤。为了证实该假说，作者用自噬调节剂Cyclocreatine喂食小鼠，发现小胶质细胞又可以聚集在蛋白斑块周围，并且神经元损伤出现明显改善。
其实自噬与阿尔兹海默症发病原因的关联，早在年Cell杂志上就有了明确的报道，但是作者从临床现状出发，即众多阿尔兹海默症患者为何都有免疫受体的突变，这些突变与疾病有何关联。进而从动物水平观察现象，发现了一个很重要的科学问题，即这些免疫受体的突变引发了小胶质细胞的自噬紊乱（但是机制是如何调控的，并没有解释），并结合组学的数据进一步挖掘，自噬紊乱导致了能量亏空，而能量对于小胶质细胞发挥保护神经元的作用至关重要。从大的科学问题出发，深入揭示现象本质，最终回归到临床，是一篇值得学习的精彩文章！
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