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脑出血后血管内容物通过理化损伤机制，尤其血液成分所产生的大量细胞毒性因子造成神经细胞不同形式的死亡。研究显示，在人和动物脑出血标本中均发现了血肿周围组织存在坏死、凋亡、自噬、坏死性凋亡等神经细胞的多种死亡方式。近年来，有研究报道铁死亡为小鼠脑出血模型中存在的新的细胞死亡方式。由此可见，脑出血后继发性神经细胞死亡机制具有多样的生物学特性。本研究对脑出血后继发性神经细胞死亡方式的特点、调节机制、干预靶点等进行综述。
坏死
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血肿形成的占位效应、血红蛋白及其代谢产物、凝血酶、补体系统的激活等均可通过病理生理过程导致血肿周围神经细胞坏死，即线粒体改变、溶酶体变化、核改变、脂质降解、细胞质钙离子浓度增加等。对脑出血神经细胞坏死的研究多集中于现象层面，分子层面的探讨较少，可能由于脑出血血肿的机械力和化学毒性破坏了神经细胞的结构及功能的完整性，从而突然发生了无法调控的细胞意外死亡。
凋亡
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血肿周围组织存在凋亡的神经细胞，其为脑出血后至关重要的病理过程，血红蛋白、凝血酶等损伤因子均可诱发神经细胞凋亡。
经典凋亡过程的生化特征是含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白酶(凋亡蛋白酶)、Ca2+／Mg2+依赖核酸内切酶及需钙蛋白酶的活化，并由两条途径诱发：一是外源性途径，通过细胞表面受体，即肿瘤坏死因子和凋亡相关因子受体系统进行介导；二是内源性途径，主要是由线粒体功能不良或内质网应激介导。在参与凋亡调控的基因中，Bcl-2、Bcl-XL、Mcl-1、Al、Bcl-W、C-jun氨基末端激酶等均有抑制凋亡的作用，Bax、Bak、Bcl-XS、Bok等均有促凋亡作用。研究显示，血肿周围脑组织凋亡相关因子表达增加，而可溶性凋亡相关因子在24h内降低。凋亡蛋白酶3的表达量、核因子KB的活化水平在血肿周围脑组织中增加，并且其均与患者症状的严重程度及预后相关。干扰素γ诱导的三磷酸鸟苷酶、可诱导的同型半胱氨酸内质网应激泛素样结构域l蛋白等可通过调控凋亡蛋白酶3的活性等途径，抑制血肿周围神经细胞的凋亡。对大鼠脑出血模型的研究显示，与未注射组比较，经腹腔注射米诺环素组Bcl-2的表达增加，Bax的表达减少，从而减少了神经细胞凋亡，改善了神经功能预后。一项基于动物实验结果的Meta分析也显示了米诺环素的神经保护作用。地塞米松可减少神经细胞凋亡，其机制主要是增加Bcl-2的表达，减少Bax的表达及凋亡蛋白酶3的活化。Liu等研究显示，微侵袭手术联合局部冷却灌洗比单纯微侵袭手术或微侵袭手术联合常温局部灌洗更有助于减少血肿周围组织神经细胞凋亡。虽然有通过干预脑出血后继发性神经细胞凋亡改善预后及生存率的实验研究，但尚无有效的临床干预措施。
坏死性凋亡
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细胞死亡方式分为坏死和凋亡。在凋亡缺陷的细胞系中，激活死亡受体凋亡相关因子／肿瘤坏死因子受体(与凋亡有关)可导致细胞死亡，并且有细胞坏死的形态学特征，即为“坏死性凋亡”。He等报道了坏死性凋亡存在于脑出血的病理过程中，但未作进一步探讨。Chang等的实验研究显示，坏死性凋亡是参与脑出血后继发性神经损伤的一种细胞死亡方式。血红蛋白、铁离子可引起星形胶质细胞或原代神经细胞发生坏死性凋亡，其形态学特征与坏死类似，即细胞膜破裂、胞质和细胞器肿胀、染色质中度凝集。
自噬
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自噬是一种溶酶体介导的分解代谢机制，使损伤或功能失调的细胞质组分和细胞器进行大体降解和再循环，是真核细胞保持稳态的一种机制。在哺乳动物中，细胞自噬主要分为伴侣介导的自噬、微自噬和巨自噬，通常所说的自噬主要是指巨自噬。自噬的主要形态学表现为细胞膜无改变，细胞质中可见双层膜结构的自噬液泡聚集，细胞核中无染色质的凝集。
研究发现，在大鼠脑出血模型中，血肿周围组织自噬相关生物标记微管相关蛋白质轻链3等增加，并且可观察到神经细胞内的自噬泡超微结构形成。铁离子、凝血酶等均可诱导动物神经细胞发生自噬。自噬在脑出血后继发性神经损伤中的生物学作用有待进一步阐明。脑出血后产生的活性氧可参与自噬的发生，自噬可吞噬氧化应激产物，从而减轻氧化损伤。但有研究显示，自噬可加重脑出血后继发性脑损伤。新近的研究认为，自噬在脑出血中所扮演的角色与所处的病理环境及阶段有关。自噬对血肿周围组织神经细胞的存活具有两面性，其对神经细胞的影响可随着疾病严重程度及疾病所处进程的不同发生变化。
铁死亡
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铁死亡依赖于细胞内铁离子，其形态学、生物化学、遗传学不同于凋亡、坏死和自噬等细胞死亡方式，是一种调节性细胞死亡模式。有研究报道，脑出血可使神经细胞发生铁死亡。Zille等发现脑出血后神经细胞存在铁死亡的药理学和分子学特征。Li等也证实了血肿周围神经细胞发生了铁死亡，且观察到了发生铁死亡的神经细胞形态学特征。铁死亡形态学特征为细胞无质膜破裂或出泡，细胞形状变圆；线粒体缩小且膜密度增加，外膜破裂，嵴消失或减少；细胞核大小正常，无染色质聚集。
Li等首先报道了以铁死亡为治疗靶点的研究结果，即在小鼠脑出血病灶原位或脑室注射Ferrostatin-1后血肿周围组织脂质氧自由基和环氧合酶2的产生被抑制，从而减少神经细胞死亡，改善神经功能。虽然铁死亡在脑出血中的研究较少，但铁死亡的发现对脑出血后继发性神经细胞损伤的研究及治疗提供了新的思路。
总结与展望
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近年来，对脑出血后继发性脑损伤中神经细胞死亡方式及相关信号通路的研究取得了一定的进展，并针对新靶点进行了治疗策略上的探索。血肿周围神经细胞存在坏死、凋亡、坏死性凋亡、自噬、铁死亡等多种死亡方式，但关于神经细胞主要的死亡方式、伴随着疾病的进程是否呈现不同的细胞死亡方式、各种死亡方式的信号通路及其交相互影响等问题均有待于进一步探讨。对于上述问题的研究，有助于我们理解细胞死亡方式的多种形式与机制，寻找各种细胞死亡方式调控通路的共同部分，进而发现潜在的新干预靶点，为脑出血的治疗提供新的方向。
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