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第16期推送
关于PD-1和CD8T细胞
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图文
张睿
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qinyue
T细胞的激活需要双信号，一是抗原刺激信号，需要T细胞表面的受体TCR识别抗原递呈细胞表面的抗原肽-MHC复合体，二是T细胞和抗原递呈细胞间的共刺激分子相互作用。另外，科学家发现T细胞表面存在一些受体可以负调控T细胞的激活，比如CTLA-4和PD-1。
PD-1是年日本学者Ishida发现的，因其能使T细胞死亡，所以称之为程序性死亡受体PDCD1，但后来发现PD-1与程序性细胞死亡并没有关系。后来Freeman发现一种新的B7分子可以与PD-1结合，抑制T细胞的激活，这种B7又被叫做PD-L1。PD1与PD-L1的抗体药都被公司开发用来治疗肿瘤。
PD-1抗体药已经被批准治疗多种肿瘤，包括黑色素瘤、肺癌、头颈癌、肾癌、膀胱癌、梅克尔细胞癌、霍奇金淋巴瘤等。PD-1在慢性病毒感染和肿瘤引起CD8T细胞耗竭中的功能已经被揭示，但是PD-1在急性病毒感染时的生理功能还没有被研究过。
所以来自埃默里大学的RafiAhmed研究组研究了在急性淋巴脑膜炎病毒（LCMV）感染时，CD8T细胞表面的PD-1的表达情况，并且证明了PD-1对于CD8T细胞从初始T细胞向效应T细胞的转换有抑制作用，用抑制剂抑制PD-1信号可以有效增强T细胞的功能[1]。
首先研究人员用紫色染料（CTV）标记P14细胞，这种细胞是一种转基因CD8T细胞，能识别病毒LCMV的糖蛋白gp33，将这种细胞转输到小鼠体内，然后用LCMV病毒感染。感染后一天，CD8T细胞就开始大量表达PD-1和T细胞激活的标志蛋白CD44、CD25、CD69，并且接受刺激的T细胞在第二天开始增殖（图1）。
PD-1的表达是由于P14细胞的TCR受体被激活引起的，因为如果用GP33突变的LCMV病毒处理小鼠，则PD-1不会被诱导表达。并且用TCR下游NFAT转录因子的抑制剂FK抑制后，PD-1的表达也被大部分抑制。
图1.A.实验流程，B.流式分析结果表明PD1、CD44、CD25、CD69的细胞都向上偏移，表达增加，CTV向左偏移，这是细胞分裂的现象。
在病毒感染时，小鼠需要很多步来刺激T细胞的活化，包括抗原递呈细胞的吞噬，加工，递呈，然后被TCR识别。所以研究人员直接向小鼠体内注射病毒的gp33肽段，这样可以直接被递呈，然后观察PD-1的表达，发现PD-1在肽段注射2-4小时后PD-1就开始表达增加，T细胞的激活标志CD69和CD25也表达上调，同样，用FK能抑制PD-1的表达上调（图2）。
图2.A.注射肽段后在不同时间检测P14细胞的PD-1、CD25、CD69表达情况。B.注射完肽段6小时，注射FK，分析24小时的PD-1表达情况。
接下来，研究人员在小鼠急性病毒感染模型中用PD-1抗体药治疗小鼠。在注射病毒后的0天、3天、6天、9天用抗体药处理，检测8天、15天、30天时GP33特异的CD8T细胞数量，使用PD-1抗体药和不使用的细胞综述没有差异，但是记忆前体CD8T细胞的比例增加，表达归巢受体CD62L的CD8T细胞比例也增加（图3）。
图3.A.实验流程。B.GP33特异的CD8T细胞总数没有区别。C.CD高表达、KLRG1低表达的记忆前体T细胞比例增加。D.表达CD62L的细胞比例增加。
总的来说，这个工作向我们展示了急性病毒感染时CD8T细胞表达PD-1的时间图谱，PD-1的诱导表达是依赖于TCR信号的激活，PD-1会抑制T细胞从初始状态向效应状态的分化，通过抗体药可以增强效应T细胞的产生。
参考文献：
1.Ahn,E.,etal.,RoleofPD-1duringeffectorCD8Tcelldifferentiation.ProcNatlAcadSciUSA,.(18):p.-.
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