与尿路相关的疾病包含了一系列复杂疾病，包括癌症（主要是前列腺、肾脏和膀胱）、尿路感染和尿石病等，全球每年估计约有万人因其死亡。而细胞死亡在这些疾病的发病机理和治疗中起着关键作用。本文回顾了不同细胞死亡机制对尿路相关疾病发病机制的影响，以及基于对这些机制的分子理解而可能应用的新治疗方法。
在尿路感染（UTI）期间，入侵的细菌可以通过干扰细胞死亡途径来促进或阻止宿主细胞死亡。晶体和尿路梗阻都会导致管状细胞死亡和肾脏损伤。在病理机制中，细胞凋亡、坏死性凋亡和自噬则是关键过程。在恶性疾病方面，传统的治疗方法侧重于直接促进癌细胞死亡。这可能会利用肿瘤特异性，如治疗肾癌时靶向血管内皮生长因子（VEGF）信号传递和哺乳动物的雷帕霉素标靶（mTOR）的活性，或在前列腺癌中靶向雄激素信号传递来诱导存活因子丧失。
一个集中的研究领域是应用免疫检查点抑制剂，旨在释放免疫细胞的全部力量来杀死癌细胞。在未来，该方法可能与针对细胞死亡特定模式（如坏死性凋亡和细胞铁死亡）的方法结合，以联合治疗。
细胞死亡按形态学分类，主要是根据生化和功能特征分为细胞凋亡（apoptosis）或坏死（necrosis）。细胞凋亡可以通过内在或外在途径来执行。外在途径是由肿瘤坏死因子超家族（TNFSF）成员——如TNF、Fas配体（FasL）、TNF相关细胞凋亡诱导配体（TRAIL），TNF样弱凋亡诱导因子（TWEAK）——的死亡受体结扎触发的，激活了caspase-85。内在途径是由细胞压力发起的，会引起外线粒体膜渗透和细胞色素c的释放，形成有凋亡蛋白酶激活因子(apoptoticproteaseactivatingfactor1,缩写Apaf-1)的凋亡体，以激活caspase-9。
传统上来讲，坏死被认为是一种偶然的细胞死亡途径。然而，不同可调控坏死的子程序，如坏死性凋亡、细胞铁死亡、线粒体通透性过渡调控的坏死、细胞焦亡和NETosis等，都可经调控以起治疗尿路相关的疾病的作用。在坏死期间，血浆膜被破坏，以及细胞内物质的释放会引发炎症和免疫反应。
坏死性凋亡（necroptosis）是可调控坏死最有特征的形式。它需要RIPK1，RIPK3，MLKL磷酸化的相互作用。细胞死亡受体的激活会令RIPK1激活和RIPK3磷酸化，然后磷化-RIPK3磷酸化MLKL。而MLKL磷酸化会造成等离子体膜易位，随后补充还没有完全特征化的复杂机制来促进血浆膜破裂。坏死性凋亡可以用RIPK1抑制剂（如necrostatin-1s，ponatinib）治疗。
细胞铁死亡（ferroptosis）特征为GPX4引起的脂质过氧化产物累积，且需要游离的细胞铁，而Erastin和RSL3为细胞铁死亡的诱导物。RSL3会直接抑制GPX4；Erastin会抑制反向转运体系统Xc-。在同一组织中，薄壁细胞的铁死亡和坏死性凋亡可能同时存在。而铁死亡还会导致肾脏和其他器官损伤。
细胞焦亡和NETosis发生在白细胞中。细胞焦亡是一种高度炎症性细胞死亡，主要发生在大噬细胞和树突细胞中。与其他坏死途径相反，细胞焦亡依赖于caspase。通过DAMPs或PAMPs激活的大噬细胞或树突细胞，会促进NLRP3炎性体，激活caspase-1和caspase-1。
NETosis是在中性粒细胞观察到的一种典型受调控坏死，主要作为一种抗菌免疫防御机制被激活。在NETosis期间，中性粒细胞会释放NETs，会定住并杀死细菌。但是异常的NETosis可能引发自体免疫性疾病，如红斑狼疮、血管炎或类风湿性关节炎。
尿道致病性大肠杆菌（UropathogenicE.coli，缩写UPEC)会侵入尿路上皮细胞和白细胞，或可通过干扰细胞死亡途径来促进或防止宿主细胞死亡。下图总结了调控尿路上皮细胞存活的因素。
A)UPEC1型菌毛在不同泌尿道上皮细胞中与uroplakinIIIa结合，使细菌能够接触到泌尿道细胞。这可能触发两种不同的反应，取决于菌株、感染期和宿主细胞环境：
（a）尿路上皮细胞凋亡或坏死致组织损伤和损伤细胞和细菌脱落，或
（b）抑制宿主细胞死亡，帮助细胞内活细菌存活。
B)细菌通过不同的机制调节细胞的存活。UPEC可以促进（如果HlyA表达）或抑制炎性体依赖激活的细胞死亡，也可能促进未被定性为“铁死亡”但依赖铁的细胞死亡。
一些临床相关性的晶体可能会导致尿路细胞死亡，其中草酸（oxalicacid）被研究的较为详细。原发性（遗传性）或继发性高草酸尿症可能致结晶尿、尿石症和肾脏损伤。而草酸盐离子与肾上皮细胞的相互作用可能引发程序性细胞死亡，即细胞凋亡或坏死。
尿路梗阻（urinarytractobstruction）是临床上常见的症状，被广泛地用作加快慢性肾脏疾病的临床前模型。炎症和低水平的促进存活因子很可能是管状细胞凋亡的驱动因素，因为炎性细胞因子的缺失或促进存活的细胞因子的加入，减少了管状细胞凋亡。
肾癌
遗传的RCC综合症和大约70%的非家族性RCC在VHL基因编码的VHL蛋白（pVHL）中有突变。在有足够多触发因素的情况下，这可能会对细胞凋亡产生抵抗，对坏死性凋亡和细胞铁死亡产生敏感性。而VHL中的突变会经多种分子机制对细胞死亡产生抵抗。最有特征的就是阻止HIF降解，从而导致一种细胞反应，即模拟对缺氧的反应，使得肿瘤免受低氧诱导的死亡。
VHL缺陷的一个很有特点的HIF非依赖性结果是NF-κB激活。NF-κB会驱动亲生存因子和炎性细胞因子的转录。这种预先存在的高水平TNFα会使得VHL-缺陷细胞易受经TNFα–RIPK1/RIPK3–MLKL途径、由胱氨酸剥夺引发的坏死而影响，因为它们依赖于完整的RIPK1来抑制TNF诱导的细胞凋亡。
此外，自噬和mTOR激活是RCC的生存机制。事实上，mTOR抑制剂是目前治疗RCC其中一种方式。而抑制自噬和mTOR会促进坏死性死亡。最后，RCC通过表达诸如PD-L1、B7-H1和B7-H4等分子来对抗免疫系统。这些分子会激活T细胞受体来干扰抗肿瘤防御，从而限制T细胞的反应，阻止自体免疫，例如免疫检查点抑制剂受体程序性细胞死亡蛋白。此外，RCC可以表达直接杀死淋巴细胞的TNFSF细胞因子，如CD70和FasL。因此，可以用IFNα和高剂量IL-2刺激免疫系统，治疗RCC。
尿路上皮癌
当前对引发尿路上皮癌中细胞死亡的机制还很少。事实上，目前直接杀死尿路上皮癌细胞的可用化疗药物的效果是有限的。而膀胱癌细胞会下调细胞表面致命受体Fas和释放可溶性Fas。事实上，尿溶性Fas是膀胱癌的一个预测因子，而膜Fas的下调则与晚期阶段和较差的预后有关。此外，对细胞凋亡标记的评估提供了膀胱癌的预后信息。
前列腺癌
在抗雄激素损耗的前列腺癌细胞中有观察到对细胞凋亡的抵抗。在前列腺癌异种移植中，去势抵抗性细胞表达了抗凋亡蛋白Bcl，在肿瘤转移患者的活组织检查中也发现了很多的Bcl2着色。亲凋亡蛋白BAD的磷酸化作用可以使前列腺癌细胞免受细胞凋亡。此外，抗凋亡蛋白Mcl-1促进了存活。最近一项研究还表明，糖皮质激素受体可以取代AR来调节前列腺癌的存活。
TNFSF成员可以促进前列腺癌细胞的死亡。AR非依赖性的PC3细胞表达了TWEAK受体Fn14，且对由TWEAK诱导的细胞凋亡敏感，而AR依赖性的LnCAP细胞则不表达Fn14，且对TWEAK抵抗。而黄酮类槲皮素（quercetin）会增加TRAIL-R2表达以增强TRAIL调节的前列腺癌细胞死亡。因此，增加TNF受体总科激活的策略可以促进雄激素消融治疗期间的初始肿瘤退化，甚至是经细胞凋亡诱导的雄激素抵抗性肿瘤。
图
槲皮素是一种植物化学成分，蔬菜和水果中富含丰富
对尿路相关疾病调控细胞死亡的治疗策略或减少细胞死亡（例如，尿路梗阻中管状和内皮细胞死亡），或促进细胞死亡（如癌症）。不过当前在临床开发或使用中还没有方法来调节UTI期间的细胞死亡，或减少尿路梗阻/结晶尿中的细胞死亡。在UTI期间，需要消除细胞内感染的活病灶和造成组织损伤两者间的微妙平衡。理想的情况是，出现一种有助于消除细菌且保持组织完整性的策略。
与非恶性尿路疾病的情况相反，细胞死亡调节是抗癌治疗的基石。癌症中调控细胞死亡的治疗方法传统上利用肿瘤细胞的弱点集中寻找杀死肿瘤细胞的药物。最近，有研究致力于防止肿瘤细胞杀死或促进先天和适应性免疫细胞的衰竭，因此这些白细胞可能会完成杀死肿瘤细胞的功能。
坏死性凋亡诱导可以作为治疗AR非依赖性前列腺癌的一种方法。促进有丝分裂的蛋白质PLK1是会在AR非依赖性的前列腺癌细胞中上调，而PLK1抑制剂则促进了坏死性凋亡。此外，辛伐他汀和二甲双胍的联合使用会促进转移性AR非依赖性前列腺癌细胞的坏死性凋亡。
索拉非尼当前正接受AR抵抗性前列腺癌的临床试验。在AR非依赖性前列腺癌PC3细胞中，索拉非尼诱导了caspase依赖性细胞死亡，且会由自噬抑制增强，而在AR非依赖性DU前列腺癌细胞中，索拉非尼诱发了坏死性死亡，这是自噬依赖性的。此外，索拉非尼是一种细胞铁死亡诱导物，但细胞铁死亡对索拉非尼的反应还没有在前列腺癌细胞中研究过。
一些BET蛋白质抑制剂正在接受癌症临床试验。BET蛋白质为表观遗传调节剂，BETbromodomain抑制剂JQ1通过阻止BET蛋白BRD4与前列腺癌细胞中AR间的相互作用，诱导细胞凋亡，下调AR调控的基因转录，进而减少小鼠的异种移植肿瘤数量。
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