调节细胞死亡的先进材料对抗癌治疗的发展有着重大的意义。杀死癌细胞，传统的策略是诱导细胞凋亡，但是由于癌细胞的突变，细胞凋亡的途径通常是受阻的。因此，诱导细胞坏死这一策略，可以绕过细胞凋亡的阻力而更好地消除癌细胞。近年来，非典型性程序性死亡途径中的铁死亡，证明可以有效的杀死癌细胞。
最近，武汉大学张先正教授（通讯作者）等人发现氧化应激调节p53的能力，而且芬顿反应可以诱导金属有机网络（MON）的形成，此网络可以有效封装p53质粒（MON-p53）通过铁死亡/凋亡混合途径彻底清除癌症细胞。作者确认了MON-p53引起铁死亡的详细机制—纳米颗粒可以大大抑制谷胱甘肽合成途径，导致生物膜的脂质过氧化而引发氧化应激触发铁死亡，而且发现MON-p53介导“旁观者效应”进一步敏化癌症细胞进行铁死亡。长期的抗癌实验表明MON-p53治疗不仅可以抑制肿瘤的生长还可以延长肿瘤轴承老鼠的寿命。该成果以“SwitchingApoptosistoFerroptosis:Metal?OrganicNetworkforHigh-EfficiencyAnticancerTherapy”于12月28日发表在NanoLett.期刊上。
示意图1MON-p53介导抗癌治疗的示意图
(Ⅰ)MON-p53内吞作用。
(Ⅱ)MON引起的芬顿反应。
(Ⅲ)转染和表达p53蛋白。
(Ⅳ)p53蛋白介导抑制SLC7A11蛋白跨膜。
(Ⅴ)芬顿反应调节LPO积累，SLC7A11抑制诱导GSH清除引起铁死亡；p53蛋白调控凋亡途径和引起凋亡。
图1MON-p53的制备和表征图
(a)MON-p53制备的示意图。
(b)PEI/p53的透射电镜成像图。
(c)MON-p53的透射电镜成像图。
(d-f)PEI-p53介导凋亡的细胞形态图（p53浓度为2ug/ml）。
(g-i)MON-p53介导铁死亡的细胞形态图（p53浓度为2ug/ml）。
图2MON-p53诱导铁死亡的相关机制验证
(a)MON-p53诱发铁死亡的推导的机制图。
(b)MON-p53±Fer、Apo、Nec、Aut、DFO、Glu、Cys、GSH、VC、VE；PEI/p53±Fer、Apo处理后的HT细胞存活图。
(c)涂覆PEI/p53和Era的不同金属有机网络处理后的HT细胞存活图。
(d)HT细胞经ferricchloride、PEI/p53、Fe(II)-MON-p53、Fe(III)-MON-p53处理后的LPO、ROS、NADP+/NADPH的组分图。
(e)HT、SCC-7、4T1、COS7细胞经PEI/p53、MON-p53、Erastin、Erastin+Fe(III)处理后的细胞存活图。
(f)HT细胞与PBS、PEI/p53、MONP、MON-p53共孵育后的红色染料BODIPY-C11染色的LPO成像图。
图3MON-p53介导的“旁观者效应”验证实验
(a)TA、GA、EG、EGCG、EAbasedMON-p53处理后的HT细胞的DCFH-DA检测成像图。
(b)HT细胞在氧化应激下经TA、GA、EG、EGCG、EAbasedMON-p53处理后的DCFH-DA检测成像图。
(c)TA、GA、EG、EGCG、EAbasedMON-p53处理后的HT细胞存活图。
(d)HT细胞经TA、GA、EG、EGCG、EAbasedMON-p53处理后LPO,ROS,NADP+/NADPH组分图。
(e)Boyden小室分析检测示意图。
(f)下室MON-p53处理的HT细胞，上室共孵育/未共孵育NS、PBS、PEI/p53、MON-p53预处理的HT细胞不同时间段的细胞相对存活图。
(g)HT细胞经PBS、PEI/p53、MON-p53、MON-p53+SOD、MON-p53+catalase处理后的LPO组分图。
(h)HT细胞经不同试剂处理后的NADPH组分图。
图4肿瘤轴承老鼠的抗癌实验
(a)注射Era、MONP、DNA后HT肿瘤轴承老鼠的存活率曲线图。
(b)25天，老鼠HT肿瘤体积大小曲线图。
(c)10天、20天、30天时的HT肿瘤轴承老鼠的成像图。
(d)外周血循环肿瘤细胞、肺转移和肝转移都具有很高转移的4T1-GFP肿瘤轴承老鼠的荧光成像图。
MON-p53能促进细胞内氧化应激能力，减少血液转移、肺转移和肝转移。引起铁死亡的纳米颗粒可以绕过传统抗癌试剂的耐药性，为提高传统癌症治疗效果提供一种新的视角。
文献链接：SwitchingApoptosistoFerroptosis:Metal?OrganicNetworkforHigh-EfficiencyAnticancerTherapy(NanoLett.,,DOI:10./acs.nanolett.6b)（见下方“阅读原文”）
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