医院黄诚教授
免疫治疗是目前肺癌治疗领域里继手术、化疗、放疗、靶向治疗后新出现的极有潜力的新型治疗方法，通过减少抗肿瘤的豁免得到临床持续性的获益。程序性死亡受体1-蛋白及程序性死亡配体1/2（PD-1-PD-L1/2）通路和细胞T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4）目前是研究最多的恶性肿瘤的免疫治疗靶点，在非小细胞肺癌（NSCLC）中，前者研究最为广泛与深入。目前，PD-1及PD-L1抗体已被FDA批准在NSCLC临床一线及二线使用，并取得不俗的效果。然而，总体20%-30%左右的有效率仍然存在很大的改善空间，如何选择优势人群使免疫检测点抑制剂发挥重要作用，预测性生物标志物的完善任重而道远。PD-1/PD-L1抑制剂作为标准疗法单独使用的有效率及有效维持时间较标准化疗来说都未显示明显升高及延长，各种组合疗法有着更好的反应率和应用前景。总而言之，免疫治疗有着复杂的作用机制、与化疗完全不同的副反应以及一些研究暂未到达的领域，需要未来更多的基础及临床研究探索并循证。本篇综述重点介绍免疫检测点抑制剂与非小细胞癌肺癌的治疗现状及一些临床相关问题带来的思考。
免疫检测点及免疫抑制剂基本作用机制
免疫检测点是一类免疫抑制性的分子，可以调节免疫反应的强度和广度，从而避免正常组织的损伤和破坏，在肿瘤的发生、发展过程中，免疫检测点成为免疫耐受的主要原因之一。免疫检测点疗法就是通过共抑制或共刺激信号等一系列途径以调节T细胞活性来提高肿瘤免疫反应的治疗方法。PD-1(programmeddeath-1)是在凋亡的T细胞杂交瘤中得到的，由于其和细胞凋亡相关而被命名为程序性死亡-1受体，PD-1程序性死亡受体是一种重要的免疫抑制分子，为CD28超家族成员。PD-1主要在激活的T细胞和B细胞中表达，是激活型T细胞的一种表面受体。PD-1有两个配体，分别是PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)，存在于各种抗原呈递细胞（APC），基质细胞，和/或肿瘤细胞。机体内的肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子，肿瘤细胞会高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2，导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活。PD-L1与PD-1联接后，T细胞功能被连续下调受到抑制，不能向免疫系统发出攻击肿瘤的信号从而达到免疫逃逸。目前PD-1抑制剂使用前需要检测PD-L1的表达，已批准使用于非小细胞肺癌的PD-1抑制剂主要有两个：nivolumab在年3月成为第一个在晚期非小细胞肺癌中获得FDA批准用于二线治疗的检查点抑制剂，无需检测到PD-L1阳性。年底Pembrolizumab成为第一个FDA批准用于PD-L1强阳性≥50%表达的晚期非小细胞肺癌一线治疗药物；当肿瘤组织检测到≥1%PD-L%阳性时，pembrolizumab可作为非小细胞肺癌二线方案使用；年5月11日，FDA批准pembrolizumab联合化疗用于非鳞非小细胞肺癌的一线治疗。
PD-L1抑制剂具有不同于PD-1抗体的作用机制，除了阻挡PD-L1与PD-1相互作用外，还可以再激活抑制的免疫细胞，与B7-1（即CD80）结合，因此可增强免疫应答。与PD-1抑制剂不同的是，使用PD-L1单抗前除了需要检测肿瘤细胞（TC）的PD-L1表达，还需要检测肿瘤细胞浸润的免疫细胞（IC）上的PD-L1表达。目前已批准使用于非小细胞肺癌的PD-L1抑制剂只有一个：年10月18日，atezolizumab作为第一个PD-L1抑制剂获批在非小细胞肺癌二线治疗中使用。
细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4）位于活性T细胞表面，可上调CD4效应T细胞活化并组成过表达调节性T细胞（Tregs）。CTLA4在APC上与CD80或CD86结合时起作用（例如：树突状细胞）在T细胞引发和激活期间开始免疫应答，并增强Treg的免疫抑制功能。与PD-1/PD-L1检查点不同，前者是在肿瘤微环境中起作用，CTLA4对免疫系统有全面的影响并主要在淋巴结中起作用。与PD-1及PD-L1相比较，CTLA4抑制剂在肺癌中的研究要相对较少。
非小细胞肺癌与二线免疫治疗
Nivolumab：CheckMate和CheckMate是两项III期铂类化疗进展后的非小细胞肺癌临床试验，比较了在鳞癌和非鳞癌患者nivolumab与多西他赛随机分组治疗，结果均表现出免疫治疗组患者比多西他赛化疗组OS的增加，其中鳞癌患者9.6对6.0个月（HR0.59,95%CI0.44-0.79），非鳞癌患者12.2对9.4个月（HR0.73,95%CI0.59-0.89），以及3-4度AEs的降低。通过这两项III期临床研究确立了nivolumab在非小细胞肺癌中的二线地位。尽管这两项研究结果并未将PD-L1在肿瘤细胞中的表达纳入治疗前检测规范，但结果显示PD-L1的高表达患者确实对nivolumab表现出更高的有效率。其报道最常见的免疫治疗相关副反应为甲状腺功能减退、结肠炎、肺炎、肾炎和皮疹。
Pembrolizumab：KEYNOTE-这项I期临床试验证明了pembrolizumab的安全性以及PD-L1表达与疗效的正相关。在随后的IIb期随机临床试验KEYNOTE-中，招募了一线治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者，pembrolizumab分为两个剂量与多西他赛比较，免疫治疗获得了更长的OS，2mg/kg的pembrolizumab治疗组中位OS比较多西他赛组为10.4对8.5个月（HR0.71,95%CI0.58-0.88），3-5度的不良事件在pembrolizumab2mg/kg组发生率为13%，在10mg/kg组发生率为16%，而在多西他赛组则高达35%，通过该研究最终确认申请注册使用的剂量为2mg/kg，同时，默沙东公司将检测到肿瘤标本中PD-L1≥1%的表达确定为阳性并纳入标准，不同于nivolumab，pembrolizumab注册时同时申请了其伴随检测试剂的注册，即使用pembrolizumab的患者需使用其配套的PD-L1检测试剂判断是否PD-L1阳性。对于标本选择，研究表明无论是既往存档的病理标本或是新取的新鲜标本，只要检测到阳性都可以从治疗中收益。
Atezolizumab：在单臂II期临床试验BIRCH中，既往治疗过的患者使用atezolizumab的有效率在17%，而近期的数据表明未治疗过的患者使用atezolizumab的有效率在32%（TC表达≥5%PD-L1阳性的患者）及24%（IC表达≥5%PD-L1阳性的患者）。另一项II期研究POPLAR比较了atezolizumab及多西他赛治疗既往铂类治疗失败的晚期非小细胞肺癌，PD-L1无论是否阳性均可入组，研究取得了主要研究终点OS的阳性结果，进一步分析发现高水平的PD-L1表达与好的OS相关。而有意思的是，无论PD-L1在TC上表达阳性或者IC上表达阳性，只要有阳性表达都可成为从atezolizumab的治疗中独立的获益因素。3-4度的不良事件在免疫治疗组为11%，多西他赛组为39%。在年ESMO会议及WCLC会议上，一项III期多中心的随机临床研究OAK引发长春有没有治疗白癜风的医院有什么好方法治疗白癜风
