2型糖尿病（T2DM）的发生与β细胞进行性衰竭相关，β细胞衰竭可以部分和暂时的通过饮食或药物干预逆转。虽然β细胞衰竭可以归因于β细胞死亡，但它的可逆性表明细胞损伤并不是永久的。动物研究显示，小鼠的胰腺β细胞可因高血糖去分化为前体状态，此外，β细胞可以转化为其它内分泌细胞，包括转化为分泌胰高血糖素的α细胞。由于评估体内细胞病理学的局限性，在人类糖尿病的病理过程中胰腺细胞的可塑性仍有待大量研究来验证。
为了解人类β细胞是否发生去分化，年12月发表在JClinEndocrinolMetab上的一篇研究，对15个糖尿病和15个非糖尿病器官捐赠者的胰腺组织进行了分析，该研究利用了来自实验模型的假设：（1）去分化的β细胞应该不再分泌胰岛素，或者其它胰腺激素（为了排除来源于β细胞转化后的细胞）；（2）去分化的β细胞应该保持内分泌特性，通过常规内分泌标志物评估免疫反应性；（3）去分化的β细胞应该表达前体细胞的标志物。此外，该研究对β细胞正常转录因子的异位表达进行了分析，以阐释内分泌细胞之间的转化过程。
1T2DM患者β细胞去分化增加常规内分泌细胞利用突触素抗体评估，在糖尿病和非糖尿病对照组中，每个胰岛的突触素阳性细胞数量无差异，表明在T2DM中具有常规内分泌特性的细胞没有减少。在所有内分泌细胞，糖尿病患者突触素阳性且4种激素（胰岛素、胰高血糖素、生长抑素、胰多肽）均阴性的细胞比例较对照组增加61%。在β细胞中，糖尿病患者突触素阳性/胰岛素阴性的细胞比例较对照组增加%。
去分化细胞在内分泌细胞中的占比
去分化细胞在β细胞中的占比
2去分化β细胞的转录因子FOXO1缺失在对照组胰腺中，β细胞上的转录因子FOXO1和NKX6.1共存于同一细胞，NKX6.1位于细胞核，FOXO1位于细胞质。相反，在T2DM患者的胰腺中，存在细胞质NKX6.1的细胞缺少FOXO1免疫反应性，也有胰岛素阴性细胞存在细胞质NKX6.1，这些细胞表明去分化β细胞缺少FOXO1，且NKX6.1也在逐渐缺失。研究认为：FOXO1位于β细胞，且伴随着胰岛素免疫反应性的损失，FOXO1在T2DM中的水平降低；细胞质NKX6.1是去分化β细胞的标志物。
研究提供了FOXO1在人类β细胞衰竭中的相关证据。在β细胞“应激（stress）”的发生机制中，FOXOs整合了胰岛素/激素依赖性途径和葡萄糖/营养依赖性途径，从而提供了一个统一机制，解决了β细胞衰竭是归因于胰岛素抵抗还是高血糖的争论，并且提供了降糖药物，包括胰岛素增敏剂具有β细胞功能获益的潜在解释。实际上，去分化的细胞处于静止状态，并且可以再分化分泌胰岛素的观点，解释了为何在高血糖持续发生数年后β细胞功能是可能恢复的。然而值得注意的是，β细胞快速恢复很可能也需要改善残存β细胞的胰岛素分泌功能。
注：A图绿色代表FOXO1，红色代表NKX6.1，蓝色代表DAPI染色；B图绿色代表NKX6.1，红色代表胰岛素，蓝色代表DAPI染色
在去分化β细胞中，FOXO1和NKX6.1定位和表达的变化
3β细胞可以去分化为前体细胞，转化为α细胞、δ细胞T2DM患者的每个胰岛中前体细胞标志物ALDH1A3阳性细胞/激素（胰岛素、胰多肽、生长抑素）阴性细胞平均数量是对照组的3倍以上（P=0.）。
在糖尿病患者胰腺中，15%的胰高血糖素阳性细胞显示α细胞转录因子ARX和细胞质FOXO1阳性，该类细胞数量是对照组的7倍（P=0.）。
在糖尿病患者胰腺中，7.5%的生长抑素阳性细胞显示细胞质NKX6.1阳性，显著高于对照组（P=0.）。
去分化是β细胞衰竭的重要机制，该研究支持T2DM患者的胰腺β细胞可以去分化、可以转化为α细胞和δ细胞的观点。在啮齿动物中，β细胞去分化可以逆转，提供了在人类中利用合适的生化、细胞、基因途径调节这一机制的动力。这些发现将促进重新评估预防和治疗β细胞功能紊乱的目标。
拓展阅读T2DM患者β细胞衰竭的发病机制是复杂的，包括β细胞分泌功能的下降和β细胞数量的减少。最近有观点认为T2DM的β细胞损耗是由于β细胞去分化。该研究发现，糖尿病患者中，去分化的胰岛细胞数量约是非糖尿病人群的3倍；糖尿病患者的β细胞转录因子FOXO1和NKX6.1发生错位或减少，这些数据与在T2DM的进程中，β细胞发生去分化和转化为胰高血糖素和生长抑素免疫反应细胞的可能性一致。
这些发现支持来自实验模型的结论，且延伸并巩固了来自先前在人类研究中的结论。该研究的一个局限性在于无法否认某些“激素阴性”细胞仍能分泌低水平的激素，但从临床角度看，这些细胞很可能是不健康的，应该作为预防和逆转β细胞功能紊乱的目标。
T2DM治疗的难题在于β细胞功能紊乱进程较胰岛素抵抗发展更迅速，然而早期β细胞“静息（rest）”有利于保存β细胞功能，这些学者预想去分化可以作为保护β细胞免受凋亡影响的机制，可以保留去分化的β细胞以便在有利代谢条件下再分化。
（CintiF,BouchiR,Kim-MullerJY,etal.JClinEndocrinolMetab.Dec29）
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