前体药物：前体药物也称前药、药物前体、前驱药物等，是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物
GRP78：葡萄糖调节蛋白78是热休克蛋白70家族的成员之一，作为一种分子伴侣在蛋白质的折叠和转运过程及内质网应激反应中发挥重要作用。它在多种肿瘤组织中呈高表达，反义抑制其表达水平或将GRP78启动子连接自杀基因。
GRP78已经成为一个有吸引力和新颖的靶点肿瘤治疗。阿霉素（DOX）具有很好的抗肿瘤作用但是其全身的毒副作用大大限制了其临床应用。设计和建造强大的传递系统，改善肿瘤治疗指数，减轻对正常组织的副作用，高效运输阿霉素（DOX）到肿瘤细胞核仍然是一个艰巨的挑战。
本文通过简单的化学路线合成，具有GRP78识别和靶向核能力的新型阿霉素前体药物（NDP），NDP显示出比游离DOX强得多的抗结肠直肠癌裸鼠移植瘤比的抑制效力，作用均比较明显，并显示出优越的体内安全性。这项工作提供了一个新颖的GRP78和核定位战略，很有希望被用作一种有效和安全的化学治疗剂。
本文中，他们报道了一种能识别肿瘤细胞表面GRP78的新型DOX前体药物（NDP）并实现核靶向的DOX递送。如图1（a）所示，NDP是由三个部分组成：（1）DOX；（2）双功能肽（WIFPWIQLPKKKRKVC）；（3）聚乙二醇化聚合物载体；并通过体外抗肿瘤作用、细胞核靶向能力和体内抑制效力系统评价了NDP对DLD1荷瘤小鼠肿瘤生长的影响，结果显示出比DOX优越的体内安全性。
图1：（a）NDP的结构（b）是体内靶向肿瘤细胞核
图2：NDP及DOX不同时间及不同浓度对两种结肠癌细胞活性的抑制作用
图3：DOX及NDP不同时间内核染效果
图4：给药不同时间的体内肿瘤大小和荷瘤鼠体重变化
图5：心脏、肝、肾给药后的生化指标
本文通过简单的化学合成方法和成了具有体内靶向肿瘤细胞核的DOX的前体药物NDP，通过体外对两种就结肠癌细胞活性的抑制作用和对荷瘤鼠肿瘤部位细胞核靶向及其鼠本身的各项生化指标证明了NDP具有体内靶向肿瘤细胞核及体内安全有效的抗肿瘤作用。NDP很有希望被用作一种有效和安全的化学治疗剂。
DOI:10./acs.molpharmaceut.7b?PublicationDate(Web):05Dec
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