iNature：年4月16日，湖南大学与昆医院和中南大学等研究人员合作，在PNAS上在线发表了题为“Deubiquitylationandstabilizationofp21byUSP11iscriticalforcell-cycleprogressionandDNAdamageresponses”的研究论文，研究人员将USP11鉴定为去泛素化酶，其直接去除p21多泛素化和稳定p21蛋白，揭示细胞p21蛋白被USP11介导的稳定化和蛋白酶体介导的降解的动态平衡精细调节。还提供了证据，证明USP11-p21轴在生理条件下G1/S转换以及调节细胞稳定与细胞凋亡之间的平衡中起关键作用。
细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂p21（也称为p21WAF1/Cip1）是细胞周期进程的关键负调控因子，其响应各种应激刺激而介导G1或G2期的细胞周期停滞。p21主要通过抑制细胞周期蛋白E和细胞周期蛋白A/CDK2活性。促成G1期阻滞，导致成视网膜细胞瘤蛋白（pRb）的低磷酸化并抑制需要的转录因子E2F-a蛋白的释放和活化，进入S阶段。p21通过阻断CDK1和CDK活化激酶之间的相互作用，从而抑制CDK1在Thr-处的活化磷酸化，从而在G2期维持细胞周期停滞。此外，一些研究报道，p21还通过在细胞核中保留细胞周期蛋白B1-CDK1复合物，降解细胞周期蛋白B并降低早期有丝分裂抑制剂1（Emi1）(5?–7)的表达而介导在G2期停滞。
USP11与p21交互作用
先前的研究已经证明p21在细胞周期调控和DNA损伤应答中占据中心位置。作为一种不稳定的蛋白质，过去20年来广泛研究了p21稳定性的调节。虽然泛素-蛋白酶体途径对p21的降解已得到很好的表征，但泛素化p21是否可循环还不清楚。在这里，研究人员将USP11鉴定为去泛素化酶，其直接去除p21多泛素化和稳定p21蛋白，揭示细胞p21蛋白被USP11介导的稳定化和蛋白酶体介导的降解的动态平衡精细调节。同时，研究人员还提供了证据，证明USP11-p21轴在生理条件下G1/S转换以及调节细胞稳定与细胞凋亡之间的平衡中起关键作用。
USP11调节p21的蛋白质水平
p21WAF1/CIP1是一种广泛作用的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂。它的稳定性对于正确的细胞周期进程和细胞命运决定至关重要。多个E3泛素连接酶复合物的泛素化是p21的主要调节机制，其诱导p21降解。但是，泛素化p21是否可以回收还不清楚。在这项研究中，研究人员报告USP11为p21的去泛素化酶。在细胞核中，USP11与p21结合，催化去除缀合在p21上的多聚遍在蛋白链，并稳定p21蛋白。
USP11敲除消除由遗传毒性剂引发的p21升高
因此，USP11以独立于细胞周期的方式逆转由SCFSKP2，CRL4CDT2和APC/CCDC20介导的p21多泛素化和降解。USP11的缺失导致p21的不稳定并诱导未受干扰的细胞中的G1/S转变。此外，DNA损伤介导的p21积累在耗尽USP11的细胞中完全消除，这导致G2检查点的消除和细胞凋亡的诱导。功能上，USP11介导的p21稳定作用抑制体内细胞增殖和肿瘤发生。
USP11保护p21免于泛素介导的降解
这些发现揭示了通过直接去泛素化可以稳定p21的重要机制，并且指出USP11-p21轴在调节细胞周期进程和DNA损伤应答中的关键作用。
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