干燥综合征（syndrome，SS）是一种系统性自身免疫疾病，主要累及唾液腺和泪腺。仅美国，已有～万SS患者，并且近90%为女性。
SS主要表现为唾液腺和泪腺的淋巴细胞浸润、自身抗体（抗-Ro/SSA、抗-La/SSB和其他外分泌腺特异性抗体）的产生，造成腺体分泌功能损伤。SS常见的临床表现为口干、眼干、皮肤干燥，也可累及胃肠道、肺部，肾脏等器官。另外，SS患者发展为B细胞淋巴瘤的风险显著高于正常人群和其他自身免疫性疾病患者。
目前，SS的病因尚不清楚，普遍认为是遗传因素和环境因素（如病毒感染、性激素变化和组织损伤）的共同作用，引发SS患者出现自身免疫性反应。而自身反应性T细胞（Th1、Th17、Th2等）、B细胞、NK细胞和树突状细胞（DCs）等在SS外分泌腺炎症的发生和自身免疫性抗体的产生中起到非常重要的作用；而这些细胞的相关细胞因子成为了SS患者固有免疫和获得性免疫作用的主要效应因子。下面我们将逐个介绍与SS发病相关的那些细胞因子。Th1细胞相关细胞因子IFN-γ
IFN-γ是Th1和细胞毒性CD8T细胞分泌的主要细胞因子，参与细胞免疫、宿主抗细胞内病原体作用和肿瘤免疫反应，在抗原特异性获得性免疫应答中发挥作用。另外，IFN-γ的主要分泌细胞是自然杀伤细胞（NK）和自然杀伤T细胞（NKT），可参与固有免疫反应。IFN-γ生物活性的增加可激活巨噬细胞和NK细胞，增加MHC的表达量和抗原的提成能力，诱导免疫细胞或非免疫细胞中多种细胞因子和黏附因子的表达，促进Th1细胞的分化，诱导多种组织和细胞的细胞凋亡。已有研究证实，IFN-γ参与动物模型中1型糖尿病、系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）和右旋葡聚糖硫酸钠诱导的炎症性肠病（IBD）的发生。
与非SS患者相比，SS患者唾液腺和唾液中IFN-γ水平明显升高，且Th1细胞的含量明显升高，且多于Th2细胞。研究证明，唾液腺、唾液以及血清中Th1细胞的活性与唾液腺中淋巴细胞浸润的程度呈正比。IFN-γ可诱导唾液腺体细胞的死亡和功能障碍，并且增强唾液腺中上皮细胞和抗原提呈细胞（APCs）的抗原提呈作用。另外，IFN-γ还可以诱导SS中唾液腺细胞、唾液腺上皮细胞和泪液中CXCR3配体CXCL9/10的表达。CXCL10的对抗治疗可显著减少MRL/lpr小鼠继发ss模型中早期疾病发展的单核细胞浸润，提示IFN-γ-CXCR3配体通路对招募效应T细胞和引发局部免疫反应起到至关重要的作用。IL-12
IL-12主要是由巨噬细胞和DCs产生，是IFN-γ分泌T细胞（Th1和效应CD8T细胞）分化的重要启动因子。IL-12通过促进Th1和效应CD8T细胞的增殖，增加细胞毒性作用，促进IFN-γ的产生。针对IL-12的治疗可以降低调节T细胞（Tregs）的数量，下调Foxp3的水平。因此，推测IL-12从多个方面激活免疫反应。IL-18
IL-18属于IL-1促炎因子家族成员，通过调节免疫和非免疫细胞、固有免疫和获得性免疫系统进而调节机体对炎症、感染和自身免疫的应答情况。IL-18作用于获得性免疫主要是通过促进IL-12诱导Th1的效应作用。IL-18可促进自身免疫和炎症反应，参与肺部炎症疾病、RA、1型糖尿病和IBD的发展。研究发现，SS患者唾液腺、唾液及血中均可测到IL-18，并且IL-18的水平与SS疾病严重程度相关。另外，原发性SS患者唾液腺浸润巨噬细胞和DCs表达的IL-18水平与白细胞浸润程度以及淋巴瘤的发展呈正相关。TNF-α
TNF-α参与系统性炎症的发生，并且可以刺激急性期反应如发热、细胞坏死、败血症、恶病质和炎症。TNF-α是由多种细胞产生，其中包括Th1和效应CD8T细胞，参与多种自身免疫性疾病和类风湿性疾病的发病。与非SS患者相比，SS患者体内TNF-α水平明显较高。TNF-α可以增强角质细胞表面Ro（SS-A）和La（SS-B）抗原的表达。
Th2细胞相关细胞因子IL-4
IL-4是一种Th2细胞产生的抗炎细胞因子，反过来，IL-4可以促进Th2的分化，调节哮喘和过敏的反应，并且可刺激活化B细胞的生长和功能。另外，IL-4可抑制Th1的反应以及细胞免疫反应。部分SS患者的唾液腺内可检测到IL-4，尤其是B细胞计数较高的靶器官中。研究发现，IL-4特异性作用于IgG1的抗-M3R抗体（引起分泌功能障碍和口干的主要自身抗体），是IgG1型抗-M3R自身抗体发生必不可少的因素，促进SS患者外分泌腺的功能障碍的产生。
IL-13
IL-13是由Th2效应细胞分泌的细胞因子，其对巨噬细胞、B细胞及炎症反应的作用与IL-4相似。IL-13可激活多种细胞，包括B细胞、纤维母细胞和肥大细胞，因此在过敏性哮喘、抗寄生虫性免疫及组织纤维化等过程中发挥作用。近期研究表明，Id3缺乏的小鼠中IL-13分泌T细胞含量增加。Id3缺乏小鼠唾液腺中的肥大细胞水平增加，可能与唾液腺功能障碍有关。阻滞Id3缺乏小鼠中的IL-13的活性可增加其唾液腺的分泌功能。该研究为IL-13可能通过影响肥大细胞的功能，促进唾液腺分泌功能障碍发展提供了证据。Th17细胞相关细胞因子IL-17
IL-17是Th17分泌的主要细胞因子，具有强效促炎作用，是炎症和自身免疫性疾病的研究重点。IL-17在机体防御细菌及真菌感染中发挥主要作用。IL-23是诱导、稳定和扩增Th17细胞的重要细胞因子。有报道称，原发性SS患者唾液腺和血中IL-17与IL-23水平显著升高。免疫组化结果显示，淋巴细胞浸润部位及腺管区存在IL-17与IL-23及其受体的表达。另外，分泌IL-17的T细胞在原发性SS患者外周血及淋病细胞浸润部位都有扩增。IL-17活性的抑制可阻滞小鼠体内SS样病变的发生。相反的，给予非SS小鼠体IL-17可诱导小鼠发生SS样变化。另外，IL-17过表达可促进B细胞抗体的产生。
IL-22
IL-22是由Th17和NK细胞分泌的细胞因子。近期的研究发现IL-22在自身免疫性炎症，及维持上皮细胞和粘膜组织稳态方面发挥重要作用，同时具有组织保护性作用和促炎的作用。SS患者血内IL-22水平显著升高，并且与其自身抗体和类风湿因子的水平呈相关性。SS唾液腺中，Th17、NK细胞、IL-22及IL-22的mRNA水平均增加。其他细胞因子IL-21
IL-21是由TFH、Th17和NK细胞分泌的多向性细胞因子，其受体常表达于T细胞、其他免疫性细胞和非造血细胞。IL-21可直接促进血浆中细胞的分化，增强生发中心B细胞的效应作用，促进Th17细胞分化，增强效应和记忆CD8T细胞的存活和功能。SS患者血中IL-21水平显著升高，并且与IgG水平呈正相关。免疫组化结果提示，与对照组相比，SS患者唾液腺淋巴细胞灶内IL-21及分泌IL-21的T细胞水平增高。在小鼠模型中，抑制下颌腺中IL-21的表达可减少靶器官的炎症反应，增加唾液腺的分泌功能，阻滞了SS的发展。IL-21的功能与THN效应损伤相关，可引起B细胞抗体分泌减少。因此，IL-21是SS发生中新发现的作用因子，且可以同时作用于T、B细胞。IL-10
IL-10是一种强效的抗炎细胞因子，可同时抑制固有免疫和获得性免疫反应。IL-10可抑制抗原提呈细胞的成熟、功能和细胞因子的分泌，同时，抑制T细胞分化为促炎的Th1和Th17细胞。SS患者唾液中IL-10水平显著升高，并且与口干及眼干的程度呈相关性。血浆中IL-10水平的升高与IgG水平和淋巴细胞浸润呈正相关。以上研究结果提示，虽然IL-10具有免疫抑制作用，但是在SS发生中可能起到一定的促进作用。IL-10的过表达可引起唾液腺及泪腺出现SS样淋巴细胞浸润，腺细胞凋亡增加，这可能与IL-10上调CD4T细胞Fas配体表达水平的作用相关。另外，研究还发现IL-10缺乏的小鼠胰腺炎和涎腺炎的发生率降低。根据上述的研究发现，总结制作的不同病因SS发生的细胞因子网络示意图（图）。可作为学习参考。更多SS研究相关的进展尽在每周四“风湿界”与朗生医药联合推出的！
参考文献
1.JClinCellImmunol.Feb26;S!(9).pii:.
下期预告干燥综合征相关研究新进展---诊断言舞赞赏
