卒中是首屈一指的死亡原因。有缺血和出血两种类型的中风。大多数中风是缺血性的，出血性中风约占中风的10-13％。出血性中风通常比缺血性中风预后更差，缺血性中风的出血性转化显着增加卒中严重程度。目前缺血性卒中患者是用tPA进行溶栓治疗。然而，血栓溶解具有脑内出血的风险。由于出血转化风险，据估计，缺血性卒中患者中只有5-7％接受静脉内tPA给药，另外1-2％接受动脉疗法。因此需要进一步研究tPA导致中风患者出血转化风险增加的机制。
本研究发表在国际著名学术期刊ActaNeuropathol上。文中报道体外和体内试验证明Mac-1与LRP1一起促进了神经血管单元中tPA诱导的PDGF-CC活化。tPA诱导的PDGF-CC的高效激活需要Mac-1和LRP1，这为降低神经血管单元中PDGFRα信号传导提供一种新机制。这一限制强调了在脑中PDGF-CC激活的紧密调节的重要性，这意味着该途径的异常激活可能具有明显的不良后果，如血脑屏障控制的丧失。脑缺血期间tPA对血脑屏障完整性的调节是至关重要的，并且提供一种改善缺血性卒中血栓溶解治疗安全性的思路。
图1：tPA高效激活PDGF-CC需要小胶质细胞：a.潜在的PDGF-CC与缓冲液（孔道1）、nMtPA(孔道2)、tPA与BV2小胶质细胞（孔道3）在37℃孵育90min；b.潜在的PDGF-CC与有IgG3（孔道1）、培养基（-）(孔道2)或鼠抗tPA单抗H27B6（孔道3）与BV2细胞一起孵育；c.WT和Mac-1-/-新生小鼠的原代小胶质细胞，评估激活潜在的PDGF-CC的能力。孔道1，DMEM对照；孔道2，潜在PDGF-CC；孔道3，潜在PDGF-CC+WT小胶质细胞；孔道4，潜在PDGF-CC+Mac-1-/-小胶质细胞；d.BV2细胞与含（孔道1）或不含（孔道2）潜在PDGF-CC孵育。重组潜在（孔道3）或活性（孔道4）PDGF-CC用作对照。
图2：小胶质细胞激活PDGF-CC取决于Mac-1和LRP1：a.在对照IgG（孔道3）、Mac-1特异性拮抗剂NIF（孔道4）、tPA抑制剂PAI-1（孔道5）、LRP1拮抗剂RAP（孔道6）、LRP1特异性抗体（孔道7）存在下，用BV2小胶质细胞激活潜在PDGF-CC。BV2单独的（孔道1）或者单独活化的PDGF-CC；b.BV2细胞用慢病毒编码的shRNA（用于对照shRNA(ctrlshRNA)），Mac-1(shMac-1)或LRP1（shLRP1）感染，如上评估BV2细胞激活PDGF-CC的能力；c.潜在PDGF-CC与BV2细胞（孔道1）、ctrlshRNA-BV2细胞（孔道2）、shLRP1-BV2+sLRP1（孔道3）和shLRP1-BV2（孔道4）孵育；d.潜在PDGF-CC与BV2细胞（孔道1）、shMac-1-BV2细胞（孔道2）、shMac-1-BV2+sLRP1（孔道3）、shLRP1-BV2（孔道4）和shLRP1-BV2+sLRP1（孔道5）孵育。用免疫印迹法测定活性PDGF-CC的产生。活性PDGF-CC（孔道6）用作对照；e.潜在的PDGF-CC与tPA在有或没有纯化的Mac-1、sLRP1或两者的情况下在37℃下孵育90min。孔道1，缓冲液；孔道2，Mac-1；孔道3，sLRP1；孔道4，Mac-1和sLRP1；孔道5，没有潜在的PDGF-CC（对照）。
图3：Mac-1功能障碍阻止tPA介导的血脑屏障通透性，但激活PDGF-CC（将野生型和Mac-1-/-小鼠麻醉并侧脑室注射PBS、tPA或活性PDGF-CC。测伊文思蓝外渗量。）
图4：a.MCAO后72h，WT和Mac-1-/-小鼠中的脑内出血；b.脑内出血的定量。
Mac-1和LRP1作为神经血管单元中tPA激活PDGF-CC的辅因子，提出了在神经血管单元中紧密调节PDGFRα信号并控制BBB通透性的新机制。
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