在早期，多肽的大规模生产受到了当时工艺的限制，急需新的技术方法来生产多肽。重组技术的出现很好地解决了这个问题，同时也让更大、更复杂多肽的生产成为了可能。那重组技术又是如何加速多肽研究及药物批准的呢？
说到这，就不得不提及激素类药物。虽然早期激素类似物取得了成功，但长肽的生产受到了当时合成方法的限制，提取的方法也并不理想，而且来自于牛或者猪的胰岛素常常会引起过敏反应。因此，在细胞培养系统中，选择性表达内源性人源多肽或蛋白是非常有前景的，可以说重组技术的出现是多肽药物开发的一个里程碑。
多肽合成药物的基因重组技术
基因，从由ATGC编码的DNA到形形色色的在生命活动中承担了重要角色的蛋白质，究竟经历了哪些过程呢？
1、基因重组技术
简单来说，基因的表达可以分为DNA复制、转录和蛋白质翻译及各种修饰加工。重组蛋白的产生正是应用了重组DNA或重组RNA的技术。
（1）DNA复制分为起始、延伸、终止和分离四个阶段。复制以复制子为单位进行。任何一个复制子都含有一个复制起始区。不同基因组DNA具有不同的复制子结构，像细菌染色体、质粒、噬菌体、病毒和线粒体基因组DNA都只有一个复制子，而真核细胞内的每一个染色体DNA都含有多个复制子。
（2）DNA转录成RNA——基因表达最为关键的一步。转录过程分为起始、延伸和终止三个阶段。其中起始阶段最重要的事件是识别启动子，形成转录起始复合物。原核转录系统中，RNA聚合酶全酶能够直接识别启动子，而真核转录系统直接识别启动子的是特定的转录因子。
（3）蛋白质的生物合成也称为翻译。参与反应的主要成分有核糖体、mRNA、各种氨酰tRNA、一种特殊的起始tRNA、起始因子、延伸因子和终止因子。翻译的主要步骤包括氨基酸的活化、起始、延伸、终止和释放。在原核生物的氨基酸活化阶段，除了形成各种氨酰tRNA外，还要形成fMet-tRNAfMet，由它阅读起始密码子。
在微生物体内进行外来基因的蛋白质生物合成依赖于微生物遗传物质和编码目标蛋白的重组DNA片段。具体步骤如下:
（1）从供体中分离出编码蛋白的DNA片段;
（2）将DNA分子插入到表达载体上;
（3）将载体转染到宿主体内;
（4）培养宿主组织，进行基因的扩增，mRNA合成和多肽合成;
（5）纯化重组多肽。
2、重组人胰岛素——“甜蜜”的负担
胰岛素是一种异二聚体，包括21个残基组成的A链和30个残基组成的B链，它们之间由3个二硫键连接而成。年，胰岛素成为第一个获得批准可以用重组技术合成的药物（由Genentech和EliLilly开发）。重组人胰岛素也是全球第一个上市的重组蛋白药物，用于治疗1型和2型糖尿病。很快，基因工程的发展使得通过改变单一氨基酸可以改善多肽的吸收、分布、代谢和排泄。通过基因工程已经开发出用于不同治疗方案的速效和缓释胰岛素类似物，目前已形成数十亿美元的市场。
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药用胰岛素的发展
降钙素和甲状旁腺激素
多肽激素中另外两个应用重组技术的关键例子是降钙素和甲状旁腺激素（PTH）。
1、降钙素
降钙素由32个残基组成，于年被发现可降低狗血钙水平。随后，它被证明可以有效抑制骨吸收。鲑鱼降钙素与人降钙素氨基酸序列中有16个残基存在差异，并且前者的效力是后者的40-50倍，年，鲑鱼降钙素被批准用于治疗高钙血症和绝经后骨质疏松症。鲑鱼降钙素最初提取自鲑鱼的后腮体，年通过合成获得，年利用重组技术获得的产品被批准上市。
2、甲状旁腺激素（PTH）
PTH由84个残基组成，于年被首次发现，具有对抗降钙素的作用。它作用于PTH1和PTH2受体，主要通过促进骨骼中钙库的释放来增加血钙水平。PTH水平的长期升高会大量消耗储存的骨量，间歇性暴露PTH会刺激骨形成和矿化，因为破骨细胞活性低于成骨细胞（负责生成骨骼的细胞）。
基于PTH的第一个上市药物是
特立帕肽
，它是PTH前34个残基组成的重组多肽。特立帕肽是第一个被批准用于治疗骨质疏松症的促进骨形成（而不是抑制骨吸收）药物。年，重组的全长PTH被批准用于甲状旁腺机能减退病人控制血钙浓度。另一个PTH相关蛋白的合成类似物是
阿巴洛肽
，与特立帕肽的相似程度达41%，于年被批准用于骨质疏松的治疗。
重组技术为合成肽的生产提供了简便可靠的替代方案，这进一步加速了肽相关研究并促进了一系列重组生产药物的批准上市，包括胰高血糖素、卡培立肽、来匹卢定、奈西立肽、美卡舍明、地西卢定和罗米普司亭等，其中多数药物用于治疗心血管疾病和血液疾病。
近年来，人们越来越
