导语：腹膜纤维化的病理改变主要是间皮细胞广泛缺失、间皮下基质增厚、炎性细胞浸润和血管生成增多。而最终这些改变导致腹膜功能衰竭，退出腹膜透析。因此，迫切需要探索出可以延缓并阻止腹膜纤维化的有效治疗方法。
01腹膜纤维化的发病机制较为复杂，是多种因素共同作用，患者需了解
1、概述
腹膜透析是一种广泛使用的肾脏替代疗法，约占透析人群的10％至15％，可以使终末期肾脏病患者接受以家庭生活为基础的治疗，从而显著提高生活质量。腹膜透析使用腹膜作为渗透膜，在其中发生水和溶质交换。
腹膜透析的主要缺点是长期使用会不可避免的使腹膜逐渐转化。有研究表明在腹膜透析的一到两年内，可在50％至80％的患者中检测到腹膜纤维化的迹象。即使使用中性pH值、低葡萄糖降解产物的透析液，大多数患者仍发展为早期血管生成和缓慢进行的腹膜纤维化。在某些情况下，甚至会发生危及生命的严重并发症，如包裹性腹膜硬化症。
尽管尚不清楚腹膜透析期间腹膜损伤的确切机制，但宿主和局部因素的复杂相互作用、非生理性腹膜透析液的各个组成部分（如高渗性、高浓度的葡萄糖、乳酸、低pH值以及葡萄糖降解产物）与炎性细胞因子的激活和各类生长因子有关，都是造成腹膜损伤并导致腹膜纤维化的原因。
2、发病机制
在腹膜纤维化的发生机制中，除了间皮细胞发生上皮-间充质转化之外，腹膜炎症也是加重纤维化的原因之一。研究发现炎性细胞因子白介素-6（IL-6）、白介素-1β（IL-1β）、单核细胞趋化蛋白-1和肿瘤坏死因子-α在腹膜纤维化模型中表达增多。IL-6是调节炎症的关键因素。
高糖可以刺激间皮细胞产生IL-6，且透析液中的IL-6水平随透析时间的延长而增高，同时IL-6还是腹膜溶质转运率的重要独立预测因子。有研究发现IL-6通过信号转导gp受体使Janus酪氨酸激酶/转录因子（STAT）、核因子-κB（NF-κB）、丝裂原活化蛋白激酶级联和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白质丝氨酸苏氨酸激酶（AKT）级联激活。
从而刺激腹膜间皮细胞使上皮粘附蛋白标记物E-钙黏蛋白表达下降，而间充质标记物α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和纤维化标记物纤连蛋白、胶原蛋白I的表达增加，同时刺激产生血管内皮生长因子（VEGF），最终发生腹膜纤维化。
IL-1β则与纤连蛋白的表达有关。有研究表明TGF-β1和IL-1β经p38MAPK和PI3K信号通路诱导间皮细胞中纤连蛋白的表达增加。纤连蛋白以可溶性二聚体或不溶性原纤维的形式存在于细胞外基质中，可溶性纤连蛋白与α5β1整联蛋白相互作用，聚合并形成纤连蛋白原纤维，从而导致腹膜纤维化。
对于MCP-1，有研究发现大鼠腹膜间皮细胞暴露于含有高浓度葡萄糖或甘露醇的高渗溶液中会引起蛋白激酶C（PKC）依赖性的NF-κB活化，从而导致MCP-1合成增加。而三七总皂甙抑制MCP-1的表达后发现细胞外基质沉积及血管形成均能得到改善。
脾酪氨酸激酶（脾酪氨酸激酶）是一种具有多种生物学功能的免疫受体相关的蛋白酪氨酸激酶，脾酪氨酸激酶在所有造血系统细胞中都有表达，其中B细胞高表达，而T细胞和骨髓细胞表达较少。脾酪氨酸激酶含有至少10个可被自身磷酸化的酪氨酸残基，从而为其他带有SH2结构域的分子提供结合位点。
由于其催化活性以及通过磷酸化酪氨酸和SH2结构域之间的相互作用结合其他蛋白质的能力，脾酪氨酸激酶具有激酶和衔接子蛋白质的特性。脾酪氨酸激酶有3种状态，包括：抑制激酶，通过基于免疫受体酪氨酸的活化基序（ITAM）的磷酸化以及通过对接头酪氨酸的磷酸化来活化激酶。
在抑制激酶状态下，结合发生在域间A、域间B和激酶域之间，从而产生稳定的脾酪氨酸激酶构型，打破这种安排允许发生蛋白激酶的激活。与各免疫细胞（如B细胞、单核细胞、巨噬细胞和嗜中性粒细胞等）表面的受体结合后，ITAM酪氨酸残基会迅速磷酸化，并导致脾酪氨酸激酶的募集和激活。
脾酪氨酸激酶的另一种状态是通过域间接头酪氨酸的自磷酸化来激活激酶。这个过程不涉及对磷酸化ITAM的激活。脾酪氨酸激酶可以通过连接酪氨酸的自磷酸化而与磷酸化的ITAM暂时相互作用，从而维持活化。
最后脾酪氨酸激酶通过介导不包含ITAM的受体（包括整联蛋白，G蛋白偶联和C型凝集素）进行信号转导。有研究报道脾酪氨酸激酶对B细胞表面受体（BCR）、T细胞表面受体（TCR）和巨噬细胞表面受体FCR的信号进行转导，从而调节细胞应答，促进细胞的增殖、迁移、分化作用。
02腹膜纤维化的诊断方式有很多，以下这3点需知道，临床上较为常见
1、生物标志物
可以通过生物标志物早期发现腹膜改变。其中一些已被研究，如癌胚抗原（Ca）、白介素-6（IL-6）和纤溶酶原激活抑制物1（PAI-1），但与腹膜活检结果无关。生物标志物定义了纤维化过程中的一部分，与Ca一样。
它是间皮细胞损伤的公认标记物。最近的研究已经证实，透析置换液低水平的Ca是由腹膜衰竭导致腹膜透析终止的预后因素。腹膜透析置换液中的PAI-1和趋化因子配体18（CCL18）的增多也与腹膜功能的预后有关。
2、腹膜功能
在生物不相容性的腹膜透析液对腹膜功能的研究中发现了在腹透患者中普遍存在的现象：由于葡萄糖梯度的快速消散，小溶质转运速率的增加与腹膜超滤能力的丧失有关。由于某些患者表现出高溶质转运率和高超滤能力，而这种现象开始于腹膜透析的开始。
在第一年中，总体趋势是水和小溶质转运率相等，这代表了腹膜对腹膜透析的典型适应。然而，使用生物不相容性腹透液的第一年，腹膜炎的单独发作可以使腹膜维持较高的小溶质转运率，但同时降低了腹膜超滤功能。
然而，尽管增加了小溶质的转运，生物相容性较低的透析液仍倾向于保持超滤能力。有两项研究均提供了有关腹膜组织学与功能之间关系的其他数据。两者都表明，腹膜透析多年后水的转运能力的丧失预示了EPS发生的可能性。
3、组织病理学（金标准）
腹膜透析的两个类型的腹膜活检（使用生物不相容性腹透液和使用较差的生物不相容性透析液）有助于确定腹膜对腹膜透析的反应。首先，生物不相容性腹透液的使用与间皮层消失、间皮下致密区增厚、透明样血管病变和血管生成有关。
有研究已经证明了第二年已发生间皮-间充质转化进程的免疫组织学迹象，其特征是位于间皮下致密区的细胞均表达α-平滑肌肌动蛋白和细胞角蛋白。其他学者也已经证实了这些改变，以及它们与葡萄糖、葡萄糖降解产物和晚期糖基化终产物的关系。
其次，生物相容性高的腹膜透析液的使用更加频繁，可以发现间皮细胞层保存良好，轻度增厚和较不密集的间皮下致密区，并且没有血管病变。用生物相溶性高的透析液治疗并发生过腹膜炎的患者表现出一种新颖的组合。
即保留有间皮细胞和间皮下层增厚的现象，但却在没有血管病变的情况下发生了血管生成。可以推测这些患者的腹膜具有间皮细胞和保护血管的作用，但同时有由于反复感染致炎症系统触发的间皮下血管生成作用。
结语：当前，腹透相关性腹膜炎发生率的降低与透析液生物相容性的提高相结合，虽然减少了腹膜透析过程中对腹膜功能的损害，一定程度上阻碍了腹膜纤维化的进展，但是，腹膜纤维化仍未得到有效的方法去治疗。因此，需要更多的涉及腹膜纤维化的发生的研究，来为临床上治疗腹膜纤维化提供新的治疗思路。
