责编
兮
肺癌是癌症中的头号杀手，居于各类癌症死亡率之首。我国由于控烟形势严峻和空气污染，肺癌的发病率一直居高不下，每年约有70万人死于肺癌。在肺癌的治疗方面，除了传统的手术、放疗和化疗以外，近年来的靶向和免疫治疗收到了不错的效果，但耐药情况十分普遍。例如抗PD-1的抗体类药物在黑色素瘤的治疗中表现良好，相较而言，在肺癌的治疗上效果要逊色一些。临床上常见的免疫治疗抵抗分为3种，原发性、适应性和获得性抵抗。其中，适应性抵抗表现为在治疗起始阶段存在疗效，但是一段时间后进入耐药。因此进一步理解适应性抵抗的机制对临床上更广泛地免疫检查点抑制剂的使用十分必要。Hippo信号通路以及其下游的效应因子YAP/TAZ广泛地参与癌症的发生、发展以及治疗反应等方方面面。然而，关于其在肿瘤免疫治疗的中的功能还有待研究。
年2月18日，华中科技大学同济基础医学院的孙书国团队在MolecularCell在线发表题为“Interferon-γinducestumorresistancetoanti-PD-1immunotherapybypromotingYAPphaseseparation”的文章。该研究发现在小鼠肺腺癌KrasG12D.LSL;P53fl/fl的遗传学模型和肺腺癌细胞移植瘤模型中，经抗PD-1治疗的肿瘤细胞中转录激活因子YAP被激活并且发生了核内相分离。进一步研究发现YAP相分离颗粒通过招募转录因子、组蛋白修饰酶和Mediator复合体形成转录活性中心促进YAP靶基因的高效表达，最终引起免疫治疗耐受。该研究还深入解析了YAP的相分离机制，发现其超螺旋结构域介导的疏水相互作用是其相分离发生的关键。
研究者首先观察到肺癌细胞皮下移植瘤经抗PD-1抗体治疗后产生了适应性抵抗，并且在耐药阶段Hippo信号通路的关键转录激活因子YAP出现了核内点状聚集。而且这些出现YAP核内的肿瘤区域伴有T细胞的存在，提示可能免疫系统来源的细胞因子导致了YAP的相分离，进一步的研究显示免疫细胞分泌的IFN-γ导致了YAP的相分离。作为一个重要的转录激活因子，YAP如何发生相分离？通过体内和体外的一系列测试最终发现，YAP的超螺旋结构域Coiledcoil对YAP相分离至关重要，Coiledcoil结构域的缺失或者点突变（4LE）能完全干扰YAP的相分离。
为了探索YAP的相分离的功能，研究者首先对YAP的相分离颗粒的组成进行了分析，发现YAP的同源基因TAZ、转录因子TEAD4、组蛋白乙酰转移酶EP和转录中间复合体Mediator被招募到了YAP的相分离颗粒。这提示YAP的相分离颗粒可能通过转录因子识别DNA，组蛋白乙酰转移酶修饰使靶序列处于开放状态，通过Mediator招募RNA聚合酶来完成高效的转录，相分离的形成使这些因子高度聚集，高效地完成靶基因转录。为了证明这一假说，研究人员首先利用了DNAFISH实验，发现YAP的相分离颗粒能够和其靶基因位点共定位，而且颗粒内经常能看到更高水平的H3K27的乙酰化发生。为了能够证明YAP相变的分子和细胞学功能，研究人员对肿瘤细胞里YAP/TAZ进行敲除,然后回补野生型YAP或者突变型YAP△CC/4LE，建立了野生型和相分离缺陷型的细胞系进行功能研究。结果显示相分离缺陷导致了YAP靶基因表达水平下降、细胞生长减缓并且使肿瘤对免疫治疗更敏感。
图表1YAP的相分离在肿瘤免疫治疗中的功能模型综上所述，该研究对YAP转录激活因子在肿瘤免疫治疗过程中的动态变化进行了分析，阐明了YAP的相分离发生的诱导、形成机制，并明确了其组成和功能的关系，为临床上解决免疫治疗的适应性耐药提供了理论支撑。
华中科技大学同济基础医学院博士后余满和博士生彭政鑫为共同第一作者，孙书国教授为通讯作者，基础医学院为第一完成单位，该研究的合作者包括基础医学院杨想平和李岩教授！
孙书国课题组主要利用小鼠遗传学模型，CRISPR-Cas9技术等开展肺癌肿瘤致癌新机制的探索和靶向药物开发，包括Hippo信号通路和肿瘤免疫等。实验室常年招募优秀的研究助理人员、研究生、博士后、讲师等岗位，欢迎有志于在肺癌领域开展研究的年轻人投送简历。
原文链接：
