来源：《现代干细胞与再生医学》庞希宁徐国彤付小兵
编辑：中科政兴
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消化系统来源于胚胎的中胚层和内胚层。消化系统由口腔、咽、食管、胃、小肠和大肠、胆囊、肝、胰腺组成、上述器官中除了肝脏和胰腺外，其他都是中空的管状结构。消化系统的管状部分都具有多层结构，其中包括基底膜内层的上皮层和外侧的缔结组织层。如果该管状结构具有收缩功能，在上皮层和结缔组织间还有平滑肌层。内皮衬里来源于内胚层，而平滑肌层和结缔组织层来源于中胚层。每个系统中的上皮细胞都具有各种不同的和非常重要的生理作用，同时对于保持系统的内在结构的完整性也具有重要意义。
肠干细胞和微龛
小肠和结肠固有层和上覆柱状上皮的管状凹陷也称肠隐窝。肠隐窝被众多的绒毛包围，因而增加了肠腔的吸收面积。小肠上皮能吸收营养、电解质，包含四种分化的细胞类型，分泌抗菌物的潘式细胞、肠上皮细胞、杯状细胞和肠内分泌细胞。潘式细胞驻留在底部的地穴，而其他细胞占据表面绒毛。结肠上皮细胞包含两个主要的分化细胞类型，吸收大肠细胞和黏液生成杯状细胞。结肠上皮细胞主要功能是吸收水和一些维生素，并能保持体液平衡。
肠上皮细胞是通过肠隐窝底部的肠干细胞（intestinalstemcell，ISC）分化而成。肠绒毛状上皮细胞通过肠干细胞迁移和分化进行维持性再生。ISC来源于利式肠腺窝，存在于绒毛褶皱底部的微龛（microniche），每个微龛大约含有个细胞。实验证明，这些细胞中有起再生作用的干细胞存在。例如，把腺窝内细胞注射到受照射的小鼠体内后，在受体小鼠的小肠部位可发现由移植细胞形成的肠绒毛细胞。进一步实验发现，这些细胞位于肠腺窝底部。当已分化的上层腺窝内的细胞凋亡后，位于下层的肠干细胞可进一步分化补充。肠干细胞可分化为吸収细胞、杯细胞、嗜酸细胞和肠内分泌细胞。
肠干细胞的位置已明确，但肠干细胞在体外培养至今尚未成功。比较好的体外培养方法不能使ISC生长和分化。但是，有一种体内皮下培养方法则能够使ISC生长分化。通过小鼠的体内DNA标记实验，已经获得ISC的定位、数量和增殖动力等的数据。这些数据显示，小肠的ISC是位于腺窝的基底部上面的3~5个细胞，平均是四个细胞。而大肠的ISC似乎定位在腺窝的底部。干细胞区域的上面是一个由中间过渡细胞组成的较大的区域，这些中间过渡细胞在向腺窝边缘迁移的过程中逐渐分化成熟，每个细胞大约能分裂6次。每天，每个腺窝能产生~个细胞。
绒毛状上皮与其下固有层间质细胞之间的正向和负向纤维互相作用调节着腺窝细胞增殖与分化的转换。固有层间质细胞产生的信号，包括Wnt，导致ISC活化、迁移出腺窝和增殖。
有几个生长因子与ISC的生长和分化有关。通过人和小鼠的体内和体外实验已证实，IGF-I和IGF-II在小肠上皮细胞表达，它们能增加ISC的增殖。IL-4在体外能够促进ISC的增殖，而TGF-β、IL-6和IL-11则在体内、体外皆能够抑制ISC的增殖。TGF-β在体外能诱导IL-6和IL-11的产生，这表明在调控ISC增殖上上述因子之间存在着相互作用。
在调节腺窝龛干细胞分化和迁移比率方面，细胞黏附分子和ECM发挥作用。小肠上皮基底膜含有许多黏附分子，包括钙黏蛋白/纤连蛋白、腱生蛋白、层黏连蛋白和胶原蛋白IV，它们调控ISC的迁移。纤连蛋白在腺窝的表达更丰富，而腱生蛋白在绒毛的表达更丰富，这与细胞迁移的速率加快以及离干细胞所在位置距离增加是相一致的。
再生治疗——肠管再生
短肠综合征、肠内局部缺血、肿瘤和炎性肠疾病均导致肠面积不足，需要进行适当的电解质平衡和营养。目前，很多实例中唯一可行的办法是全肠的同种异体移植，但这种办法受供体器官短缺和长期的需要免疫抑制的限制，因此研究者开始转向仿生模板诱导肠道组织跨肠壁缺陷处再生形成肠壁或种入细胞能使其产生完整的新生肠道。
脱细胞支架
非吸收性材料，如涤纶和聚四氟乙烯不能有效的促进肠壁组织再生以填补缺陷，可降解生物材料，如SIS和聚乙醇酸成功地诱导了缺损处再生，构建了全长肠道，并通过移植SIS硅胶支架手术离体肠管件和平滑肌、隐窝上皮细胞、肠细胞和肠内分泌细胞再生整个管状支架。
生物人工肠
新生物化人工肠道的全段已构建完成，主要包括肠道上皮细胞、肠“类器官”和聚合管。虽然动物实验提供了无细胞或有细胞接种的仿生模板可促进胃肠组织再生的证据，但是人类患者中是否能够很好地进行还未可知。为了代替人类肠道，我们需要更多如肠类器官的功能性组织。肠源性干细胞、胚胎干细胞和/或iPSC的定向分化提供了潜在的组织来源。该生物人工肠的血管系统的建立可通过在类器官结构中包裹内皮细胞得以实现，或将内皮细胞和肠干细胞接种到异种小肠细胞外基质充分利用基质中的含有血管的天然优势。更多关于支架系统结构和形状、细胞因子、生长因子和平滑肌在肠细胞分化上的影响的详细信息的掌握，将使我们在组织工程方面得到更多长足的进步。
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