细胞外基质与肿瘤转移
本综述由解螺旋学员负责整理（年12月）
ECM构成了细胞外微环境的主要部分，它是由多种不溶性细胞外大分子按一定比例和结构构建的复杂的有机的统一整体，是细胞的生存及活动的场所，具有连接、支持、保水、抗压、保护等物理学功能，可以通过整合素或其他细胞表面受体与细胞直接发生作用，调节并且细胞的生长、代谢、功能、迁移、增殖和分化，进而调整整个组织器官功能。构成ECM的大分子种类繁多，主要成分可归为三大类：①结构蛋白，包括胶原蛋白(collagen)和弹力蛋白(elastin)，均以多聚体纤维形式存在，它们包绕周围的非纤维成分构成了ECM的骨架。②连接蛋白，包括纤维连接蛋白(fibronectin，FN)、层黏连蛋白（laminin，LN）、细胞黏合素(tenascin，TN)等，它们均可与细胞表面受体结合。③氨基聚糖(glycosaminoglycans，GAG)和蛋白聚糖(proteoglycan)等蛋白多糖类：包括透明质酸（hyaluronicacid，HA）、硫酸软骨素、肝素（HP）、硫酸乙酰肝素（heparansulfate，HS）、硫酸角质素等，它们能够形成水性的胶状物，是ECM的空间充填分子。从空间结构方面细胞外基质可分为由Ⅳ、Ⅶ型胶原、LN、蛋白聚糖等构成的基底膜（basementmembrane，BM）和由Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅸ型胶原、纤维连接蛋白及各种蛋白聚糖等组成的间隙结缔组织（interstitialcon-nectivetissue，ICT）。ECM中的纤维成分与非纤维成分的比例和排列方式决定了ECM的张力和硬度等物理学特性。研究显示，不同的组织，不同的发育阶段，不同的病理情况下ECM的组成、结构和物理学特性均存在显著差异1。
一、ECM中的组成分子、基质溶解因子、基质细胞等的研究
1.ECM中的组成分子的研究
Ⅰ型胶原是ECM的主要成分。近些年来，Ⅰ型胶原在肿瘤进展过程中的作用已经逐渐被人们了解并日益得到重视，且发现它与多种肿瘤有关。目前大多数的研究显示Ⅰ型胶原的合成和重塑在肿瘤组织中是增的，并且血管生成也需要Ⅰ型胶原的合成和重塑。Ⅳ型胶原是BM的主要成分，肿瘤发生侵袭转首先是要突破BM，因此，Ⅳ型胶原的变化对肿瘤的发生发展有重要的调控作用1。
LN是ECM中一种重要的细胞黏附分子，为BM的另一重要组分，可促进细胞的黏附、增殖、迁移，促进肿瘤的增殖和侵袭。LN广泛存在于正常及良性肿瘤组织中，并且在BM中呈连续线性表达，但恶性肿瘤中BM有局灶性缺损，且肿瘤恶性程度越高，缺损也越严重。LN在肿瘤的侵袭和转移中可能有多重作用机制，需更进一步的研究才能阐明1。
FN为广泛存在于细胞表面、间叶细胞胞质、结缔组织以及各种实质器官基底膜中的大分子糖蛋白。细胞表面FN高表达的肿瘤细胞通过细胞膜表面包括整合素在内的多种黏附分子的作用，增强肿瘤细胞彼此间的黏附及细胞与基质、基膜的锚定黏附能力，而不致脱落、转移；BM和细胞FN的减少，可为肿瘤细胞从瘤组织脱落及进一步发生转移创造条件；而基底膜FN完整线性结构的破坏又为肿瘤细胞突破基底膜的限制，朝邻近正常组织浸润和转移创造了条件1。
HA是一种体内广泛存在的酸性黏多糖，研究表明，大部分恶性肿瘤中HA的表达水平远高于正常组织，并且在干扰HA与其受体的相互作用之后，就能够抑制肿瘤的生长与侵袭，这说明HA受体能够调节细胞分化或基因转录。HA在肿瘤细胞的侵袭过程中的主要作用是能够形成富含水、延展性好的基质，以改变细胞的形状以及组织的通透性，并可诱导细胞骨架的重排，以利于肿瘤细胞的侵袭和转移。目前已证明HA的过度表达可促进血管的生成，加快前列腺癌、喉癌的转移1。
HS是存在于所有动物组织细胞及胞外基质中的一类多糖物质，它通过与蛋白的相互作用参与各种生理病理过程，而其结构的改变，特别是硫酸化程度的改变，可干扰其与蛋白的相互作用，从而影响多种疾病的发生和发展1。
整合素（Integrins，整合蛋白）是ECM分子如LN、FN、胶原蛋白IV中最主要的细胞表面受体，由α和β亚基非共价组成异源二聚体，α和β亚基均为跨膜糖蛋白，整合素家族包括α5β1、αⅤβ3、αⅤβ5等成员。整合素的胞质尾区缺乏酶促特性，信号转导通过接头蛋白连接细胞骨架、胞质激酶、跨膜生长因子受体，构成ECM和肌动蛋白细胞骨架粘附点的介质，其信号转导区域控制细胞增殖、分化、生长、迁移、肿瘤发生等2。整合素在肿瘤细胞侵袭中的关键是α5β1整合素-FN相互作用，加速宫颈癌SiHa细胞侵袭并促进MMP-9酶原的表达和激活，通过FAK/ILK//ERK/PI3K/NF-κB信号级联通路改变MMP-2酶原的活动，α5β1整合素-FN相互作用可能上调MMP-9的表达，在高转移性MDA-MB-癌症细胞系中活跃。研究显示，伴有淋巴结浸润的胰腺原发恶性肿瘤的αⅤβ3整合素表达明显升高，高表达αⅤβ3整合素的肿瘤中MMP-2活化率明显升高。因此，通过抑制FN与整合蛋白受体结合可能有效阻断细胞内外连接通路，降低MMP活化表达及活性，阻止细胞转移。因此，选择性抑制其分子信号转移通路可能有效控制肿瘤细胞的转移和侵袭2。
肿瘤ECM纤维生成会形成相互交联的网状结构，这种网状结构不仅对肿瘤细胞起到支持和营养作用，同时对肿瘤的生长和浸润也起到相当重要的作用。因此，阻断肿瘤组织ECM纤维生成有可能对肿瘤转移产生抑制作用，这使得ECM纤维生成作为治疗靶标，备受人们北京最好白癜风医院专家盖百霖遮盖液能不能治好初发的白癜风
