童雅兰，韩涛，刘中正，袁钢
刘兆喆，梁岩，谢晓东，岳成山
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乳腺癌干细胞是导致乳腺癌治疗失败的主要原因，其在乳腺癌进展及复发耐药过程中发挥重要作用，与乳腺癌的放化疗、内分泌治疗抵抗等密切相关。其转移潜能及治疗抵抗与上皮间质转化及刺猬（Hedgehog）、Wnt、白细胞介素-6/信号传导与转录激活因子3、转化生长因子-β等多种信号通路相关，而针对这些信号通路的部分靶向药物也正进行临床转化研究，有望为乳腺癌的临床治疗提供新的方法。
通讯作者：岳成山（yuechs
. 乳腺癌是一种高度异质性疾病，异质性的肿瘤细胞亚群会表现出不同的治疗反应、分裂潜能和转移特征。因此有效掌握乳腺癌瘤内异质性和肿瘤起始亚群的机制对改善当前的治疗方案至关重要。而对肿瘤内异质性的解读一定程度上促进了癌症干细胞（CSC）假说的发展。根据CSC假说，许多肿瘤都存在一种独特的被称为CSC的细胞亚群，CSC在实体瘤中所占比例极小，却在肿瘤进展及复发耐药过程中发挥重要作用。1 乳腺肿瘤中CSC的鉴别和分离
AI-Hajj等用糖蛋白CD44和CD24从原发的人类异种移植乳腺肿瘤中分离出CD44阳性/CD24阴性细胞。在一些雌激素受体（ER）阴性和三阴性的异种移植小鼠模型中，CD44和CD24标志物不能富集CSC，说明CSC细胞群在不同亚型的乳腺癌中存在差异。与CD44阳性/CD24阴性标志物一样，乙醛脱氢酶（ALDH）也仅仅在某种乳腺癌亚型中被应用。Charafe-Jauffret等发现ALDH在许多基底细胞样型乳腺癌细胞株中表达阳性，而在大部分其他亚型乳腺癌细胞株中表达为阴性，说明即使在个体肿瘤内也存在着不同的乳腺癌CSC亚群。因此，需要联合细胞表面和非细胞表面标志物共同检测才能增加检出率。例如，与单独应用CD44和CD24相比，联合应用CD49、CD44和CD24可以进一步从患者乳腺癌样本中富集乳腺癌CSC。在小鼠乳腺肿瘤病毒-神经肿瘤中，干细胞抗原脑脊共济失调型1（Sca1）阳性/CD24阳性、β3整合蛋白CD61和CD49f联合可以富集CSC。此外，一些细胞信号通路下游活性的荧光报告基因也被作为乳腺癌CSC功能的标志物，这些荧光通路报告基因可以促进活体细胞特定信号通路的可视性，也可通过流式细胞分选来促进CSC的研究。
2 乳腺癌CSC的治疗抵抗及转移特性
2.1 化疗耐药
研究显示，化疗后残余的乳腺癌细胞会增加CD44高表达/CD24低表达和CSC信号基因的表达，说明化疗可以富集乳腺癌CSC，同时这部分CSC对化疗相当抵抗。一般来说，产生化疗耐药的原因主要有以下两个方面：乳腺癌CSC处于细胞周期的静止期，也就是说处于休眠状态，而一般化疗药物主要针对处于增殖期的肿瘤细胞，而不能对静止期细胞产生杀伤作用；乳腺癌CSC表面表达多种耐药相关ABC转运蛋白，如ABCG2能够在其他物质间转运多柔比星、米托蒽醌、甲氨蝶呤等药物。
2.2 放疗抵抗
大量证据表明乳腺癌CSC具有放疗抵抗特性，CSC对DNA损伤修复能力较普通肿瘤细胞强。在人类乳腺癌细胞株MCF-7及异种移植模型中，放疗能够富集更多的乳腺癌CSCALDH阳性亚群。临床资料显示，三阴性乳腺癌与其他乳腺癌亚型相比，放疗抵抗性更强。
2.3 内分泌治疗耐药
内分泌药物（如他莫昔芬和芳香化酶抑制剂）可明显降低乳腺癌死亡率，然而在经他莫昔芬治疗后5年乳腺癌复发率高达25%～30%，治疗失败的主要原因是原发或获得性耐药，乳腺癌CSC在内分泌治疗耐药中尚存争议。一方面，乳腺癌CSC本身不会直接对内分泌治疗产生应答反应，另一方面雌激素能够通过旁分泌纤维母细胞生长因子（FGF）/Tbx3或表皮生长因子受体（EGFR）/Notch信号通路扩增ER阴性乳腺癌CSC亚群，说明乳腺癌CSC对内分泌治疗间接敏感。
2.4 抗人类表皮生长因子受体2（HER2）治疗耐药
研究表明，过表达HER2和产生曲妥珠单抗耐药的信号通路均可使乳腺癌CSC细胞亚群扩增，同时，长期使用曲妥珠单抗治疗后的耐药细胞中乳腺癌CSC表型亦相应增加。这些结果说明对单用抗HER2靶向治疗疗效较差的患者，联合使用乳腺癌CSC靶向药物和HER2靶向药物有望使患者获益。
2.5 乳腺癌CSC的转移潜能
乳腺癌CSC强大的转移潜能是乳腺癌治疗的又一障碍。上皮间质转化（EMT）为肿瘤细胞进一步侵袭转移提供了可能。EMT转录调节因子的表达可以使非CSC转化为CSC状态，而经过EMT的人类乳腺上皮细胞有很强的CSC特性，化疗后残余的乳腺癌细胞也具有EMT特征。相关研究还发现在敲除EMT相关转录因子TWIST后，化疗诱导的多药耐药和EMT将会同时逆转，这表明乳腺癌CSC的耐药是在EMT过程中形成的。研究发现，CD44阳性/CD24、ALDH表达也与EMT状态相关。针对CSC治疗可能有助于消除原发肿瘤同时阻止其侵袭转移。
3 调节乳腺癌CSC和产生治疗抵抗的通路
3.1 刺猬（Hedgehog）信号
刺猬信号表达似乎与乳腺癌CSC的自我更新能力相关。有研究报道刺猬信号通路下游调节信号神经胶质瘤相关癌基因1可促进三阴性乳腺癌的肿瘤起始过程，也可促进ER阳性乳腺癌细胞的自我更新。刺猬信号通路的激活可以促进正常乳腺癌CSC微球体的形成，而给予刺猬通路阻滞剂环巴胺抑制刺猬信号则能减少微球体的数量，说明刺猬信号通路在乳腺癌CSC中发挥着重要的作用。提示刺猬信号元件可作为治疗乳腺癌CSC的靶标。
3.2 Wnt信号
Wnt信号在乳腺癌CSC的放射抵抗中发挥关键作用，Zhang等发现从p53阴性的鼠乳腺肿瘤细胞中分离的CSC具有很强的Wnt信号活性且具有强大的DNA损伤修复系统。放疗可以富集Wnt信号激活的Sca1阳性干性细胞亚群，Sca1阳性细胞比Sca1阴性细胞更能增强Wnt信号活性，说明Wnt信号通路抑制剂可能会增强乳腺癌CSC对放疗的敏感性。有研究发现β-联蛋白与CSC的自我更新相关，并且敲除β-联蛋白可导致接受伊马替尼治疗后的CML小鼠骨髓内CSC显著减少。
3.3 白细胞介素-6/信号传导与转录激活因子3信号（STAT3）
STAT3是转录因子家族中的一员，在早期胚胎形成和保持胚胎干细胞未分化状态中起关键作用。白细胞介素（IL）-6型细胞因子与激活两面神激酶（JAK）的gp受体结合可诱导STAT3信号通路，因此阻滞IL-6受体、JAK抑制剂和直接针对STAT3的小分子化合物均可抑制STAT3信号通路。在乳腺癌模型中，经STAT3信号通路激动剂IL-6治疗后可使CD44高表达/CD24低表达干性细胞亚群扩增，然而经短发夹RNA敲除STAT3可以减少CSC数量。抗疟疾药氯喹可以抑制JAK2/STAT3信号通路，降低三阴性乳腺癌细胞株MDA异种移植肿瘤的CD44阳性/CD24阴性细胞亚群比例。研究表明，抗IL-6受体抗体与曲妥珠单抗联合治疗可减少对曲妥珠单抗耐药的HER2阳性乳腺癌CSC的数量。
3.4 转化生长因子-β信号（TGF-β）
TGF-β信号通路能减弱肿瘤细胞的致瘤能力，但它也能触发EMT或间质上皮转化（MET）程序促进肿瘤转移，故在乳腺癌中的作用尚存争议。最新研究结果显示TGF-β/Id1信号通路可以诱导乳腺癌细胞的MET过程和CSC表型发生，而且这种现象只发生在已发生过EMT的细胞中，因此预测TGF-β按EMT和MET的顺序促进乳腺癌细胞的转移。
4 结语
乳腺癌CSC的存在为解释当前乳腺癌治疗抵抗、复发和转移提供了一个可能的机制，而以该机制为理论基础的乳腺癌精准治疗正被越来越多的学者所重视，抑制乳腺癌CSC功能的信号通路在治疗耐药方面大有前景。
参考文献
PlaksV,KongN,WerbZ.Thecancerstemcellniche:howessentialisthenicheinregulatingstemnessoftumorcells?CellStemCell.;16(3):-.DOI:10./j.stem..02.
Al-HajjM,WichaMS,Benito-HernandezA,,etal.Prospectiveidentificationoftumorigenicbreastcancercells.ProcNatlAcadSciUSA.;(7):-.DOI:10./pnas.0530291
LiuY,NenutilR,AppleyardMV,etal.Lackofcorrelationofstemcellmarkersinbreastcancerstemcells.BrJCancer.;(8):-.DOI:10./bjc..
Charafe-JauffretE,GinestierC,IovinoF,etal.Aldehydedehydrogenase1-positivecancerstemcellsmediatemetastasisandpoorclinicalout
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