ACB精品课程笔记之细胞分裂与细胞周期
ACB课堂笔记终于又和大家见面啦，依旧搬上你的小板凳来看看这期的干货吧，本期主要内容是细胞的分裂与细胞的周期。
说到细胞的分裂，大家或多或少都知道它怎么回事，可你真的知道细胞如何分裂？其中有哪些关键的事件？哪些因素调控细胞分裂？细胞周期异常如何引起肿瘤发生？今天我们就来梳理一下细胞分裂这件事儿。
1细胞分裂细胞分裂简单说就是细胞一分为二嘛，其核心是遗传物质的复制及分离。真核细胞的分裂方式有三种：无丝分裂（amitosis）、有丝分裂（mitosis）以及减数分裂（meiosis）。无丝分裂较为简单，就是“直接分裂”，分裂过程中不形成纺锤丝，也不形成染色体，分裂时遗传物质不均等的分配到俩子细胞中。
有丝分裂较无丝分裂最大的不同就是分裂时期染色质形成丝状或带状的染色体，并形成由纺锤丝组成的纺锤体，结果是将染色质等量地分配到两个子细胞中。
早在年，德国著名生物学家佛莱明（Fleming·w）把细胞核中的丝状染色体和粒状的物质，用染料染色，观察发现这些物质平时分散地分布在细胞核中，当细胞分裂时，分散的染色物体便浓缩，形成一定数目和一定形状的条状物，到分裂完成时，条状物又疏松为分散状。
根据染色质这种或疏松或浓缩的状态可以把有丝分裂分间期或分裂期。在间期细胞具有完整的细胞核，染色质松散，存在明显的核仁。
分裂前期染色质在凝缩蛋白（condensin）的作用下凝集成染色体；染色质凝集、分裂极确定、核仁缩小并解体。在前中期，核纤层蛋白磷酸化使核纤层解体，核膜因此破裂，形成许多断片及小泡，分布于胞质中；游离于细胞质中的染色体不断振动，并被纺锤体微管捕捉。中期染色体达到最大的凝集，并排列在赤道板上。后期姐妹染色单体分离，染色单体开始向两极移动。末期染色体的去浓缩，核膜重新装配，核仁重新形成，子细胞核出现。
Tips：
Condensin：凝缩蛋白，通过介导分子内部交联使DNA形成卷曲螺旋，在染色体凝集过程中发挥作用的一种蛋白质复合物。
Cohesin：黏连蛋白，指在姐妹染色单体分离前，沿着姐妹染色单体的长度将它们黏连在一起的蛋白质复合物。
2细胞周期细胞周期是指细胞从上一次细胞分裂结束开始生长到下一次分裂终了所经历的过程。包括DNA合成开始前的G1期，DNA合成开始到核染色体复制完成的S期，S期结束到有丝分裂开始前的G2期，以及细胞分裂的M期。
2.1R点（restrictionpoint）
G1期之末是细胞周期的一个关键时刻，继续增殖还是进入静息（G0）状态，是由其是否通过R点（restrictionpoint）决定。该期细胞的RNA含量达到一定的阈值，细胞将通过R点进入S期。另外，G1期专一触发蛋白（triggerprotein/cyclinD1）的积累也帮助细胞通过R点。
2.2周期蛋白（Cyclin）
说到周期蛋白Cyclin，是指随细胞周期的变化呈周期性的出现与消失，控制细胞周期运行的一组蛋白质。
可以和Cyclin结合并被激活的是周期蛋白依赖性激酶(cyclindependentkinase,Cdk)，属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，Cyclin-Cdk复合物是细胞周期调控体系的核心；其周期性的形成及降解，引发了细胞周期进程中特定事件的出现。
在G1期，细胞在生长因子的刺激下，cyclinD表达，并与Cdk4或Cdk6结合形成复合物，使下游的蛋白质如Rb磷酸化，磷酸化的Rb，释放出转录因子E2F，促进许多基因的转录，如编码cyclinE、cyclinA和Cdk1的基因。在G1/S转换期,主要是cyclinE与Cdk2结合，促进细胞最终通过G1/S限制点而进入S期。cyclinA在细胞刚进入S期时与Cdk2结合，促进DNA在S期的复制。在G2/M期转换期，cyclinA与Cdk1结合，将底物组蛋白H1磷酸化导致染色体凝缩，核纤层蛋白磷酸化使核膜解体等下游细胞周期事件。在分裂期，主要是cyclinB与Cdk1结合，促进细胞分裂。
2.3细胞周期调控
上图的实验是显微注射非洲爪蟾成熟卵细胞胞质到未成熟的、处于G2期的爪蟾卵母细胞中，这些细胞将被诱导向M期转化，进而成熟。从而发现了有丝分裂促进因子（M-Phase-promoting，MPF），又称成熟促进因子（maturationpromotingfactor,MPF），其实就是上段讲到的CyclinB/Cdk1复合物，MPF在M期会促进染色体凝集、核膜崩裂、内质网破碎及纺锤体的形成。CDK1的激活需要Thr14和Tyr15去磷酸化和Tyr的磷酸化。
大多数Cdks的激活，需要结合相应的细胞周期蛋白，但这只能使Cdk部分激活。Cdk的完全激活还需要在其特定位点发生磷酸化，其主要是由Cdks活化激酶（Cdk-activatingkinase,CAK）所执行，起正调控作用。
除细胞周期蛋白可激活Cdk外，还具有一类称为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子（Cdkinhibitor，CKI），主要对细胞周期起负调控作用。他们通过竞争性地抑制cyclin或cyclin-Cdk复合物，导致cyclin生物学功能丧失。
细胞周期各个时相的过渡是不可逆的，其除了主要通过Cdks的不可逆的激活机制来部分实现外，同时也可通过调控细胞周期蛋白cyclin、细胞周期依赖激酶Cdks及Cdks抑制蛋白等蛋白质CKI的降解来实现。这些蛋白都是通过附着多拷贝的小分子蛋白泛素（ubiquitin）而被定向降解的。
2.4细胞周期检查点
为了保证细胞周期中DNA复制和染色体的正确分配，细胞在长期的进化过程中发展出了一套精密的检查机制来监视细胞周期的一些关键环节,这些检查机制通常被称为细胞周期检查点（checkpoint）
3周期异常与肿瘤发生3.1.Cyclins的过表达（Overexpressionofcyclins）
CyclinD1的表达异常与肿瘤的发生密切相关。在肿瘤组织中常有cyclinD1的基因扩增、重排等突变，并导致其蛋白产物增多。在乳腺癌、淋巴癌、原发性肝癌等肿瘤中，其表达量也明显高于正常组织。
CyclinE在多种肿瘤，如：肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、膀胱癌及白血病等中均有过表达现象。同时，其过表达与肿瘤细胞的侵袭、转移及恶性度等特性密切相关。
3.2Cdk表达异常
由于Cdks在细胞周期调控中具有非常重要的作用，其异常与肿瘤的发生、发展密切相关。多数恶性增生疾病，主要见于Cdk4、Cdk6过表达。所以Cdks已成为肿瘤治疗的潜在靶点，大量临床前及临床试验结果表明，针对Cdkl、2、4和6等的小分子抑制剂在体内、外均具有良好的抗肿瘤作用。
3.3细胞周期监控机制受损
G1/S、G2/M检查点的异常可能导致细胞周期的无限循环，引起细胞无限增殖，同时探测DNA损伤功能降低，会导致基因缺失、易位、染色体重排等。
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