在我们上一篇文章《大脑小窥》中，我们了解到胶质细胞是大脑中数量最多的一类细胞。我们也在那篇文章中简单介绍了一点胶质细胞的基本知识。今天我们就来稍微详细的了解下其中的一类——小胶质细胞。
小胶质细胞被定义为是脑内的免疫细胞，类似于免疫系统中的巨噬细胞，它就像忠实的侍卫一样，守卫大脑这片活跃的“疆土”，当脑内各个细胞成分之间相安无事时，它就会处于静息的状态，监视大脑内“居民”的一举一动，一旦发现脑内中枢神经系统受到炎症等伤害时，小胶质细胞就会全副武装，改变自身形态，增生激活变得更加“强壮”，发挥自身使命，表达多种细胞因子靶向到受损部位，并通过吞噬作用清除损伤部位受损的细胞、残骸等。除此之外，在大脑还未发育成熟，也就是“大脑城”还未完全建成之时，小胶质细胞还可以通过对神经连接中的多余的突触进行修剪来塑造大脑布线，使大脑布局更为完善。
图1.小胶质细胞（图片来源于网络）
小胶质细胞作为中枢神经系统中的巨噬细胞群体，这忠实的“侍卫”竟也有不止一面！有研究就表明小胶质细胞的转录图谱会因个体年龄、性别、发育阶段、甚至是小胶质细胞所在的脑区的不同而存在差异[1]。于是我们就会产生这样的疑问，也就是小胶质细胞的“多面性”是否会在“大脑城”建设的过程中影响神经环路的塑造，还有就是这种“多面性”是否会引起大脑特定的区域更容易受到疾病的攻击。小编觉得把这些作为研究小胶质细胞与大脑内神经免疫的方向绝对是妥妥哒。
图2.小胶质细胞在脑内的功能[2]
小胶质细胞在大脑中可不是普通的“侍卫”咯，快来正经的围观这个神奇多面手！
如图2所示小胶质细胞在脑内的功能还是十分强大的[2]。首先是小胶质细胞的吞噬作用，凋亡的细胞会通过暴露磷脂酰丝氨酸告诉周围的吞噬细胞“吃掉我”的信息。小胶质细胞的表面也有这样一群磷脂酰丝氨酸受体Bal1与Tim4，在大脑发育的过程中能够识别并清除正常死去的神经元细胞。还可以通过胰岛素样生长因子IGF-1来促进神经前体细胞的增殖分化。
小胶质细胞在发育的过程中会吞噬和消除突触，有研究表明当小鼠缺乏CX3CR1这种表达于小神经胶质细胞表面的趋化因子受体时，小胶质细胞的数量在大脑发育的过程中会出现暂时性的减少，且突触的修剪也会被延迟。缺乏对突触的修剪会导致神经元树突棘的“疯长”，微小突触后电位的幅度和频率均会失常，神经环路就会处于不成熟的状态。（还记得之前的文章提到过青春期时的突触会发生修剪的过程吗？修剪后大脑连接才会更加优化、稳定。）
小胶质细胞上的CR3受体能够特异性识别被补体因子C3标记的受损突触，从而指挥小胶质细胞对受损突触的吞噬。再就是表达于小胶质细胞的DAP12是重要的接头蛋白分子，能引导CR3等多种受体的信号传导过程，参与炎症、吞噬等过程。而且在老年痴呆患者（AD）脑中DAP12的水平明显较高，DAP12还能够增加不成熟突触的电生理特性，但这些现象的分子作用机制仍不明确。
表达于小胶质细胞的Wnt这种细胞因子表达量的缺失，可导致血管分支的增加。因此，小胶质细胞具有调节血管生成的作用，如何准确的确定小胶质细胞调节血管的生成也将是今后研究的一个重点。
体外证据表明小胶质细胞的白血病抑制因子LIF以及白细胞介素6（IL-6）介导了神经干细胞/神经前体细胞向星形胶质细胞的分化。小胶质细胞分泌的几种因子，如胰岛素样生长因子IGF-1、核因子KB（NF-KB）、白介素1β（IL-1β）和白介素6（IL-6）能够介导促进少突胶质前体细胞的增殖以及向成熟少突胶质细胞的分化。小胶质细胞还可以通过H储铁蛋白（H-Ferritin）来促进少突胶质细胞髓鞘的形成。
这些结果就表明小胶质细胞不仅具有吞噬脑内损伤或死亡神经元及突触、碎片的作用，还具有调节脑内中枢神经系统多种细胞类型存在、增殖以及分化成熟的潜能。
不过，现在存在的问题是小胶质细胞与包括神经元、星形胶质细胞在内的多种神经细胞之间的作用机制任然不是十分明确，这也是神经免疫的重要方向。
图3.小胶质细胞的靶向吞噬作用[3]
小胶质细胞研究最多的作用还是它的吞噬作用，特别是对突触的修剪性吞噬，有研究表明小胶质细胞具有靶向吞噬突触的作用[3]，“大脑城”也是一个“弱肉强食”的世界，如图3所示活动潜能较强也就是较为“强壮”的突触在星形胶质细胞分泌的细胞因子的作用下，能够上调神经元对对细胞因子C1q的表达，并导致C1q在“弱势”突触上发生沉积，导致补体因子C3裂解，它的裂解片段iC3b也会选择性的将矛头指向“弱势”突触，这些信号还会激活小胶质细胞高表达补体因子受体CR3，CR3-C3的靶向结合作用下小胶质细胞便会将补体标记了的“弱势”突触吞噬掉，而较强的突触则会通过强有力的补体调节蛋白或其他保护信号而受到保护，免于被吞噬清除。补体信号的选择靶向作用也是突触被选择性清除的主要原因。
图4.小胶质细胞在健康与疾病状态下的作用[4]
对于小胶质细胞在健康以及疾病状态下的作用，首先是在大脑正常发育的早期阶段，小胶质细胞能够通过C1q、补体蛋白C3以及趋化因子等介导小胶质细胞对多余的突触进行修剪，从而塑造大脑环路逐渐成熟。到了成年阶段，“大脑城”基本竣工，也就是大脑内的布线已经成熟，在健康的情况下小胶质细胞处于静息状态，通过监视作用，来维护脑内治安。在疾病的状态下，小胶质细胞会在异常表达的细胞因子的作用下，被激活后“草木皆兵”，过度防卫导致疾病的恶化。以研究最多的阿尔兹海默症，即老年痴呆症（AD）为例，在AD发病的早期阶段，小胶质细胞会在淀粉样前体蛋白Aβ低聚物这个“狡猾家伙”的联合引诱下，错误的吞噬正常的突触，导致大脑出现记忆的减退以及情感障碍等症状，而在AD的后期阶段，主要表现为细胞外斑块沉淀、以及Tau蛋白异常引起的神经纤维缠结，此时对手过于强大，小胶质细胞的吞噬作用已经被显著的抑制。除了AD外小胶质细胞异常激活还会引起其他多种神经退行性疾病的发生，如PD、亨廷顿舞蹈症、额颞痴呆、精神分裂症以及西尼罗河病毒感染引起的认知障碍等。这些都是近些年来研究的热点。
编者按：
大脑作为免疫豁免区，来自于外周的免疫细胞很难穿过血脑屏障进入脑区，小胶质细胞便成为了脑内主要的起到免疫吞噬功能的一类细胞群体。它以静息以及激活两种状态存在于脑内，发挥着无可替代的作用。虽然目前的相关研究已经很多，然而我们也只是打开了其相关机制的冰山一角，本篇科普性小文章也只是简单介绍了小胶质细胞在脑内的部分功能，更为完整的功能研究还有待于科研工作者不断的深入挖掘。
参考文献
[1]HongS,StevensB.Microglia:PhagocytosingtoClear,Sculpt,andEliminate.[J].DevelopmentalCell,,38(2):–.
[2]FrostJL,SchaferDP.Microglia:ArchitectsoftheDevelopingNervousSystem[J].TrendsinCellBiology,,26(8):-.
[3]StephanAH,BarresBA,StevensB.The鑳芥不鐤楃櫧鐧滈鐨勫尰闄?鍖椾含涓
