撰文
咸姐
“万物皆有毒，某些东西不具有毒性只是因为剂量尚未达到。”这句话出自现代科学先驱之一、毒理学之父帕拉塞尔苏斯（Paracelsus,—），他以此描述了一个基本原理，不仅适用于毒理学领域，同样适用于阐释细胞如何控制基因表达的剂量。虽然二倍体生物通常能够应对单个基因拷贝数的变化，但这并不适用于基因组的大部分，比如整个染色体。
例如，在人类发育过程中，非整倍体通常会导致流产，就是有幸存者也会表现出先天缺陷，如发育异常和智力低下。同时，这些极少数存活下来的非整倍体婴儿（0.3%），要么是基因数量最少的4种染色体——Y染色体（个基因）、21号染色体（个基因）、18号染色体（个基因）或13号染色体（个基因）数量异常，要么就是基因相对丰富的X染色体（个基因）数量异常。此外，与常染色体非整倍体相比，X染色体非整倍体，如XO型女性（Turner综合征）或XXY男性（Klinefelter综合征），表现出的表型要明显温和许多。
那么是什么将X染色体与常染色体区别开，以至于它的异常数量有时可被容忍呢？毕竟X染色体的基因含量很高。答案或许可以从哺乳动物和其他有机体为了使性染色体组成不平衡的两性之间的性染色体连锁基因表达平衡而进化出的不同剂量补偿机制中找到。
X染色体上基因的剂量补偿是一个重要的表观遗传事件，而X染色体失活（XCI）被认为是一种在有袋类和胎盘类哺乳动物中实现剂量补偿的进化，可作为一种平衡XX和XY个体间X连锁基因表达的方法。目前我们关于XCI机制的大部分知识都来自小鼠，尤其是体外的雌性干细胞。
在小鼠中，XCI在发育早期建立，首先以印记形式存在，然后在原始多能外胚层细胞中短暂激活后，通过沉默母系或父系X染色体的随机形式存在。从分子水平来看，XCI是由长链非编码RNA（lncRNA）XIST介导的，它包裹在顺式X染色体上，在X染色体区域上建立并维持沉默。一旦建立，XCI在雌性体细胞中就能稳定维持。但是，在雌性小鼠原始生殖细胞（mPGC）中，失活的X染色体（Xi）可以被重新激活，这一点与整体表观遗传重编程是一致的。
尽管XIST和XCI在胎盘哺乳动物中是保守的，但现如今人们意识到其实并没有证据表明在人类着床前胚胎中存在XCI的印记形式。此外，研究发现在人类女性着床前囊胚中，XIST可从两条X染色体上单独表达，并且X连锁基因在两条等位基因上的表达存在转录水平上的降低，但没有沉默——这种补偿状态称为X染色体抑制（XCD）。而在人类中另一个显著的差异是XACT的存在，其是一种灵长类特异性lncRNA，在人类着床前胚胎和多能干细胞中都表达，可以对抗XIST的功能，但其在人类原始生殖细胞（hPGC）中的表达情况尚不清楚。人类着床前胚胎中这种独特的XCD状态的具体情况一直令人费解，其与XCI之间又有什么联系呢？
近日，来自美国加州大学的AmanderClark团队在NatureCellBiology在线发表题为“FemalehumanprimordialgermcellsdisplayX-chromosomedosage
