作为肿瘤免疫治疗的守护神被寄予厚望，然而残酷的现实还是让所有癌症疫苗研究的企业备受打击，曾经的雄心勃勃如今也只能低调前行。目前，上市癌症疫苗的仅有前列腺癌疫苗Sipuleucel-T。
作为肿瘤免疫治疗的守护神被寄予厚望，然而残酷的现实还是让所有癌症疫苗研究的企业备受打击，曾经的雄心勃勃如今也只能低调前行。目前，上市癌症疫苗的仅有前列腺癌疫苗Sipuleucel-T。其原理是采集患者抗原呈递细胞（antigen-presentingcell，APC），用PAP-GM-CSF（前列腺癌抗原PAP与GM-CSF融合蛋白）激活，APC摄取PAP-GM-CSF后加工成小肽片段并呈递到细胞表面，注入患者体内可激活T细胞免疫应答。但该疫苗的临床实验数据一般，采取的阴性对照组并不能说明PAP是否真的发挥了作用。其他的癌症疫苗基本在临床实验三期上失败。对于癌症疫苗，想说爱你真的不容易。对于失败的NSCLC疫苗做一简单总结：
1.MAGE-A3
MAGE-A3全称黑素瘤相关抗原-3，是一种肿瘤特异性抗原，非小细胞肺癌、黑素瘤等都有表达。年，该疫苗由葛兰素宣布临床三期试验未达到主要临床终点，决定停止相关的临床实验。但该疫苗仍在进行黑色素瘤的临床试验，预计年出结果（预计不容乐观）。但该疫苗的临床实验不得不佩服葛兰素的勇气，在临床二期实验数据PFS、OS全部未有统计学差异的时候，仍能强行推进临床三期，勇气非凡。
2.L-BLP25
该疫苗是肿瘤疫苗中最寄予厚望的品种，临床二期华丽的数据：实验组与对照组的3年生存率分别为49%、27%，总生存期分别为30.6个月、13.3个月一度让投资者及研究者认为该疫苗批准也只是时间问题。但III期试验入组了例放化疗后疾病无进展的III期非小细胞肺癌患者，按2：1分成L-BLP25组、安慰剂组，总生存期分别为25.6个月、22.3个月（HR=0.88，p=0.）。无统计学差异。因此默克停止该项试验。但回顾性研究发现，，对于同时放化疗的患者，L-BLP25组、安慰剂组总生存期分别为30.8个月、20.6个月（HR=0.78，p=0.）；对于先后放化疗的患者，L-BLP25组、安慰剂组总生存期分别为19.4个月、24.6个月（HR=1.12，p=0.38），Oncothyreon决定继续研究。Oncothyreon目前正在通过与其自己的另外一化药ONT-联用验证该疫苗的效果。同时Oncothyreon开发了另一个癌症疫苗ONT-10，该疫苗是一种针对MUC1通路设计的脂质体疫苗。目前处于临床一期，主要适应症为血液肿瘤（非实体瘤），以后可能开拓的适应症包括非小细胞肺癌，乳腺癌，肾癌，结肠癌，胰腺癌以及前列腺癌等。该项目正积极的寻找合作者或者购买者。
3.TG
该疫苗IIb期临床试验招募了例IIIB/IV患者按照1：1的原则随机分成疫苗+化疗组和单独使用化疗两组，首要试验终点6个月的PFS分别为43%，35%。客观缓解率以及OS为41.9%VS28.4%，23.3个月VS12.5个月。值得注意的是今年4月诺华也放弃了对该癌症疫苗的收购。
4.belagenpumatucel-L
belagenpumatucel-L是由四个肺癌细胞株培育出的同种异系细胞疫苗。这是一个标记可见的实验，样本量为75名非小细胞肺癌患者。2名患者为2期，12名为3A期，15名为3B期，46名为非小细胞肺癌4期。研究者将病人随机的分成3个剂量组进行注射：1.25,2.5，或5乘以倍单位的细胞。所有的病人的中位生存期为14.5个月，5年存活率为20%。3B到4期的患者中有四十个患者分到第二、三组，他们的中位生存期为15.9个月，1年存活率为61%，2年存活率为41%,5年存活率为18%。3B到4期患者，进行化疗之后中位生存期为44.4个月；5年生存率达50%。“这在以往是从未听说过的！相比之下，接受一线治疗的病人的中位生存期只有14.1个月；5年生存率也只有9.1%。可以说这个结果看上起相当喜人。但是该实验样本数量实在有限，不能说明具体问题。年欧洲肿瘤大会上研究人员报告称，试验组与对照组mOS分别为20.3月和17.8月，无统计学差异。回顾性研究显示，该疫苗能改善其中两种亚型非小细胞肺癌的效果。这明显是在垂死挣扎。
5.EGF疫苗
古巴EGF疫苗是由重组人EGF和重组流脑菌外膜P64K蛋白经戊二醛化学耦联而成，其注射体内后，产生抗EGF抗体，抑制EGF与EGFR结合，从而关闭细胞生长通路。有关该疫苗治疗NSCLC的Ⅲ期研究中期分析显示（例患者），疫苗组和对照组中位OS期为11.8个月和8.57个月（P=0.）。结果不容乐观。因此，EGF疫苗也未能突破临床三期试验魔咒。
6.Talactoferrin
临床三期试验比较了Talactoferrin治疗和安慰剂治疗后患者的总生存期。试验结果表明患者中位生存期Talactoferrin和安慰剂组分别为7.5个月和7.7个月（风险比为1.04，P=0..05），结果未显示相关差异。试验是Talactoferrin治疗与安慰剂治疗对IIIb/IV期非小细胞肺癌患者的一次随机双盲的安慰剂对照III期临床试验，这些患者在参与试验前已经接受过两种或者多种方案治疗。参与该次试验的名患者，分别来自美国、欧洲及亚太地区的个临床试验基地。试验表明Talactoferrin不利事件的自然发生率同安慰剂和先前的临床试验相似。
可以说，癌症疫苗大多死在了临床三期试验上，为什么体外效果明显，体内却屡屡碰壁，其中的原因究竟是什么？值得每一个研究癌症疫苗的人应深入探讨。肿瘤微环境中，细胞维度的对话究竟如何难以评判，对癌症疫苗的识别性缘何没有想象中的那么明显也很难得到准确的解释。癌症疫苗的长效性必须建立在对肿瘤免疫微环境的清楚认识。但目前，还很难解决这个问题。因此对于癌症疫苗研发企业来说，仍然任重道远。癌症疫苗分类众多，特异性，非特异性疫苗各有千秋，主动免疫，被动免疫优势不同。但究竟谁能成为癌症疫苗中的第一个吃螃蟹的胜者，值得期待。
（来源：新康界/高广/12/15）
癌症疫苗是否可行？年10月12日，世界最大的癌症慈善机构英国癌症研究中心宣布在5年内投入至少1亿英镑（约1.53亿美元），用于资助研究团队解决击败癌症的七大挑战：
1) 研发预防非病毒性癌症的疫苗；2) 根除由EB病毒引发的癌症；3) 挖掘癌症突变下的基因标签；4) 区分癌症致命与否、是否需要治疗；5) 制作肿瘤微环境3D地图；6) 解析原癌基因（MYC）致癌的分子模型；7) 开发直接靶向癌细胞的“智能药物”。
这七个围绕基础研究致力临床创新的“大挑战”旨在推进癌症治疗发展，开创出新的抗癌策略。那么，排在首位的大挑战——非病毒性癌症预防疫苗，研究理念是什么？是否能够成真？既然是前所未有的挑战，自然面临着众多问题和困难。
癌症疫苗为什么是大挑战？
通常，疫苗是由病原微生物及其代谢产物，经过人工减毒、灭活或基因工程等多种方法制成的用于预防传染病的免疫制剂。疫苗的问世让人类与传染病的抗衡得以保持优势，被认为是最伟大的医学进步之一。同时，疫苗也是目前仅有的一种能够完全根除传染病流行的医学手段，例如天花。
疫苗基于免疫系统识别入侵抗原，引发并记住免疫反应的原理，从根源上控制传染性疾病。但是，癌症并不是传染病。不同于细菌、病毒，非病毒性癌症的发展源于自身细胞的突变，这使得我们的免疫系统不能自主识别异常分子，且癌细胞的无限增殖会瓦解免疫系统的防御。
疫苗的机制是激活免疫系统，识别引发病变的病原物。目前已经研发出来的癌症疫苗只有针对人乳头瘤病毒（HPV）的预防疫苗。HPV易导致口腔癌、宫颈癌和肛门癌。但是请注意，HPV疫苗针对的依然是病毒，而不是癌细胞。
理论上通过癌细胞的特异蛋白激活免疫系统，从而消灭癌细胞是可行的。而且，在病变细胞恶化为癌症之前，通过接种疫苗防患于未然，其临床意义不仅仅是挽救生命，还在与免于患者深受癌症的病痛折磨，延长生命的同时从根本上改善了生活质量。
但是，不同的癌症存在不同的突变，而疫苗只针对特定的蛋白质起作用，因而疫苗不能一劳永逸。这与流感疫苗的尴尬类似。所以，癌症疫苗研发的首要问题是找到癌症发展最初期阶段能够直接靶向潜在危险细胞的生物标记物，即“抗原”。
是否可以利用疫苗防御癌症？
作为解决“7大挑战”的科研队伍之一，麻省理工学院科赫研究所综合癌症研究主任TylerJacks教授带领的研究团队对这一挑战信心满满。他表示，问题的关键是找到一个放之四海皆通用防癌疫苗。找到一类特异分子有助于研发适用于患癌风险高于常人的疫苗。
南安普顿大学的免疫学癌症研究教授ChristianOttensmeier认为，预防癌症的疫苗完全有可能。他对加盟这项科研挑战很兴奋，因为他认为癌症疫苗尚空缺，其临床应用前景无量。
科学家们认为，找到一类特异分子有助于研发适用于患癌风险高于常人的疫苗。但是，说起来容易做起来难。Jacks教授解释，尚有几个重要问题需要克服，且每个问题都有不同挑战和障碍。他表示，最大的挑战是找到疫苗的目标，即癌症细胞的生物标记物。
筛选通用版“抗原”，疫苗的第一步？
Jacks教授表示，找到突变的蛋白分子，利用这一蛋白作为抗原就能够研发出相应的疫苗。但是这种疫苗只针对该突变类型的癌症。
而Ottensmeier倾向于短期策略：在5年内筛选并研发出适用于携带有易感基因的高风险人群的疫苗，例如有乳腺癌家族史的女性。他强调，虽然目前针对携带有易感基因的女性可以通过手术等措施提前规避患癌风险，正如安吉丽娜?朱莉选择的一样。但是，如果癌症预防疫苗存在，那么患者可以通过简单的接种清除癌症隐患，从而免于手术之痛。
我们对免疫系统的了解已经在过去十年内有着质的飞跃，以此为基础的免疫治疗更是让癌症患者看到新希望。所以在这个医疗进步如此之大的时代，科研人员相信，探索的脚步应该再深入前进。因为不尝试，永远不会成功。
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（来源：生物探索/10/14）
疫苗路上下一个幸运儿是谁？作者：免疫治疗专家
2年3月7日早晨，从美国生物技术公司CelldexTherapeutics传来了坏消息，其多型性神经胶母细胞瘤（GBMs）疫苗Rintega的关键III期临床试验因未能改善总生存期而宣告提前终止。
听到这一消息，宝宝的眼前一片黑，这个情景在2年前发生过同样一幕。对，那是年Dendreon公司的破产。这则噩耗让坚守在细胞治疗特别是DC肿瘤疫苗开发的科学家们怎么活啊？今天宝宝强忍住泪水为大家整理了这两个经典失败案例，希望对大家有借鉴之用。
Dendreon公司曾经是全美最风光生物技术上市公司，年，公司在华盛顿西雅图成立。年，全球第一支针对肿瘤免疫逃逸的治疗性疫苗产品Provenge获得FDA批准投放市场，赚足了医药界的眼球。整个项目耗时近20年。
但是在年11月份，Dendreon公司因负债高达6亿6千万美元而宣告破产，并最终以不到5亿美元的价格被Valeant公司收购。此时，距离公司的首个肿瘤免疫疗法获得FDA批准上市仅过了不到四年。尽管年9月Provenge获得欧盟批准，可以在28个成员国销售，但董事长MitchellGold退休、销售总监RichardB.Brewer去世、新任CEOJohnJohnson辞职，哪怕是奠出大幅裁员和削减成本两面大旗，仍然让公司无回天之力，公司股价也由巅峰时的57.67美元跌至13美分。
Provenge疫苗
是利用患者自身的免疫系统与恶性肿瘤抗争，它由载有重组前列腺酸性磷酸酶(PAP)抗原的肿瘤患者自身的神经元树突细胞(免疫系统抗原的递呈细胞)构成。PAP蛋白表达于绝大多数的前列腺肿瘤细胞，也表达于正常的前列腺组织中，只是以极低的水平存在于其他正常组织中。在治疗性肿瘤疫苗Provenge中，PAP抗原融合于作为佐剂的一种免疫刺激细胞因子—粒细胞一巨噬细胞集落刺激因子(GM.CSF)，树突细胞则将PAP蛋白消化为多肽而呈现于其表面，当其被重新回输入患者体内后，可被免疫系统T细胞识别，而接触过该抗原后的T细胞能找到并杀灭表达PAP抗原的癌细胞。
前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中前列腺癌病理类型上包括腺癌（腺泡腺癌）、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌。其中前列腺腺癌占95%以上，因此，通常我们所说的前列腺癌就是指前列腺腺癌。年我国肿瘤登记地区前列腺癌发病率为9.92/10万，列男性恶性肿瘤发病率的第6位。发病年龄在55岁前处于较低水平，55岁后逐渐升高，发病率随着年龄的增长而增长，高峰年龄是70～80岁。家族遗传型前列腺癌患者发病年龄稍早，年龄≤55岁的患者占43%。
前列腺癌的治疗，主要有手术治疗、激素治疗、化疗、放疗、免疫治疗等。具体选用何种方法，应根据患者年龄、全身状况、癌肿的局部范围以及转移情况而定。
(1)手术治疗：前列腺癌根治术，其范围包括前列腺腺体及前列腺的包膜;盆腔淋巴结清除术;经尿道前列腺切除，主要用于解除膀胱颈部梗阻。
(2)内分泌与肾上腺药物治疗：目前内分泌法已经是前列腺癌特别是晚期前列腺癌的主要治疗方法。1)雌激素类药物；2)抗雄激素药物，包括类固醇和非类固醇两类；3)促性腺释放激素类似物(GnRH-A)；4)抗肾上腺药物。
(3)降低内分泌雄激素睾酮的手术治疗前列腺癌：1)睾丸切除术，常与其他治疗方法联合进行，可以取得较好的治疗效果;2)肾上腺切除术和垂体切除术，在临床上效果较差，对患者损伤较大，目前已不采用。
(4)化学治疗：前列腺癌的化学治疗于年用于临床，许多学者认为两种药物联合应用的效果较单独使用一种药物好。
(5)放射治疗：应用放射线治疗前列腺癌已有60余年的历史，主要有以下方法：1)体外放疗;2)组织内放疗，这种方式常与前列腺癌根治术或盆腔淋巴结清除术结合进行;3)全身放疗：在一定程度上可缓解骨转移的局部疼痛和减轻病变的发展。
(6)冷冻前列腺癌治疗：这种方法适用于前列腺肿瘤体积较大，全身情况较差的患者，可以促进患者的免疫能力，使骨、肺等转移病灶发生退化。由于需要特殊的设备，目前尚未广泛使用。
(7)免疫治疗：当患者的前列腺癌组织用其他治疗方法减到极微量时，应用免疫疗法清除体内残余的少量癌肿组织，可能会取得更好的效果。
CelldexTherapeutics公司是一家生物制药公司，专注于几种免疫治疗技术治疗癌症和其他难以治疗的疾病的开发和商业化。
该公司的领先候选药物包括Rindopepimut（CDX-），在关键的第三期研究一线胶质母细胞瘤的治疗和第2阶段研究复发性胶质母细胞瘤和CDX-，抗体药物的治疗有针对性的免疫治疗结合最近完成了一项随机2b期研究的晚期乳腺癌的治疗。该公司还有更多的临床方案，包括CDX-，一个分子抑制免疫系统，称为补体系统；CDX-，一种治疗人类抗体的癌症适应症；CDX-，免疫细胞动员剂和树突的一部分细胞生长因子和CDX-，是癌症适应症的APC定位技术项目。
在Rindopepimut完成Ⅰ期临床研究报告中，研究人员对45位用药无效的晚期癌症病人进行疫苗注射治疗，探讨癌症疫苗的副作用及治疗剂量。结果发现，患者在所有的剂量水平下都对疫苗有良好的耐受性，唯一的副作用就是刺激性及在注射位点有发红现象。
在随后的中期临床试验显示，将Rindopepimut疫苗添加到标准治疗中可使患有最致命形式的脑癌患者活得更久。这项试验的受度者为73名多形性成胶质细胞瘤(GBM)经治疗后又复发的患者，试验中有30%的以Celldex公司Rintega加罗氏阿瓦斯汀治疗患者在18个月后仍然存活，相比之下，仅接受阿瓦斯汀治疗的患者中只有13%的人存活。
2年3月7号Celldex公司宣布Rintega作为初诊EGFRv3阳性的GBM患者的免疫治疗候选药第III期IVACT的临床试验失败提前结束。数据安全及监督委员会(Data.Safety.and.Monitoring.Board,DSMB)认为，根据预期的中期临床试验结果分析来看，被初诊为EGFRv3阳性的GBM存活下来的病人，即使继续进行临床试验也将在总生存率上与对照组相比得不到受益结果，从而提前取消其第三期临床试验。
Rindopepimut疫苗
是针对EGFR一种叫做EGFRvIII突变型的疫苗，由13个氨基酸接在一个叫做KLH的载体蛋白组成。年初Celldex医疗公司开始Rindopepimut结合阿伐斯汀治疗复发性表皮生长因子变异III型（EGFRvIII）成胶质细胞瘤的二阶段临床研究。该试验又叫做ReACT研究，将和Celldex三阶段试验（ACTIV）同时展开，目的是评估Rindopepimut用于新确诊的EGFRvIII表达成胶质细胞瘤（GB）效果。
多形性胶质母细胞瘤（GBM）为最常见且致死率极高的脑部肿瘤；其常渗入邻近组织，且形状多变而无确定范围。GBM是一种神经胶质瘤，是脑瘤中特别致命的一种。这种脑瘤具有高侵润性，可大范围转移，与健康脑组织混合在一起，使得通过外科手术除去肿瘤而不引起严重后果几乎是不可能的。而且，从研发肿瘤分离转移，形成卫星肿瘤的癌细胞能够逃过治疗，常常引起复发。
GBM的常规治疗包括手术、辐照和化学疗法，但是这些疗法仅具有微小改善的患者存活率。免疫治疗是最近几年的趋势。
两位巨人相继倒下，肿瘤疫苗的前景一片惨淡，到底我们设想的通过疫苗来治疗肿瘤的方式是否可取呢？科学家们几十年前就已经开始尝试开发肿瘤疫苗，但现实是残酷的：许多疫苗在动物实验阶段获得成功，最后却在大规模临床研究中以失败告终。很难说还在进行类似的临床研究不会重蹈覆辙，中国也有相当一部分的肿瘤疫苗出处于临床阶段，谁会成为第一个幸运儿，让我们一起翘首以盼。
我们在路上，已经没有机会返航...
（来源：细胞培养俱乐部2-03-14，授权转载）
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