谢芳 姚滢 顾炎 朱科明 邓小明
上海，医院麻醉学部（谢芳、姚莹、朱科明、邓小明）；上海，第二军医大学免疫教研室（顾炎）
国际麻醉学与复苏杂志,,38(10):-.
DOI：10./cma.j.issn.-..10.
基金项目：无
REVIEWARTICLES
急性呼吸窘迫综合征（acuterespiratorydistresssyndrome，ARDS）是各种直接和间接致伤因素导致的肺泡上皮细胞（alveolarepithelialcells，AEC）及肺毛细血管内皮细胞损伤，造成弥漫性肺间质及肺泡水肿导致的急性低氧性呼吸功能不全。肺泡上皮是急性肺损伤发病和康复机制所涉及的重要结构，AEC分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型AEC覆盖80%肺泡表面积，用于气体交换；Ⅱ型AEC覆盖5%肺泡表面积，主要功能是分泌肺泡表面活性物质和调节上皮液的平衡。AEC在ARDS中对维护肺血屏障的完整性和受损屏障的修复有着关键的作用，有效的肺泡上皮修复对ARDS患者的恢复至关重要，未来的ARDS治疗策略可能是加速损伤肺上皮的修复过程。因此我们对AEC在ARDS中的作用进行综述。
1 AEC的基本作用
1.1 吸收肺泡蛋白液，抑制肺泡水肿
AEC通透性增加是ARDS的病理生理特征，从而导致肺水肿，损害气体交换，引起呼吸衰竭。有研究表明游离血红蛋白能诱导上皮屏障的通透性增加，加重气道炎症反应，破坏肺泡毛细血管屏障。肺泡内液体清除的方式主要有两种：被动转运和主动转运。有研究证实主动转运是肺泡内液体清除的最主要方式，肺泡上皮的主动转运系统主要是上皮细胞钠通道（epithelialcellsodiumchannel，ENaC）、Na+-K+-ATP酶和水通道组成。ENaC对Na+具有高度选择性，在把Na+转运到胞内的同时吸收Cl-和水。ENaC由α、β、γ亚基组成，α-ENaC是肺泡清除液体必不可少的。ENaC存在于AEC，其中Ⅰ型AEC的ENaC是Ⅱ型AEC的3倍。
Na+-K+-ATP酶是一种主要分布于Ⅱ型AEC外侧基底膜的ATP酶，但Ⅰ型AEC中该酶的转运功能是Ⅱ型AEC的3倍。糖皮质激素、β受体激动剂、醛固酮、儿茶酚胺及生长激素能够使Na+-K+-ATP酶的功能上调，从而促进肺泡蛋白液的吸收，加快肺泡液体清除，抑制肺泡水肿。水通道蛋白（aquaporin，AQP）分布于AEC，具有双向转运特性，转运方向由细胞内外浓度梯度决定，其功能是维持细胞内外水平衡。脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）导致的肺损伤模型研究表明AQP1及AQP5表达下调，关于AQP在生理病理情况下肺泡内的液体清除机制及其调控作用尚未阐明，而关于肺泡上皮通过ENaC在肺泡内液体清除作用的调控因素见图1。
1.2 促炎-抗炎
促炎-抗炎失衡是引起ARDS的主要原因。在炎症反应中，促炎因子、抗炎因子、趋化因子和黏附分子等参与了ARDS的致病过程。NF-κB是一种重要的促炎症转录因子，介导上调多种促炎症细胞因子和趋化因子，如TNF、IL-6、IL-8、IL-1家族。研究发现Src激酶信号转导子与转录活化子（Srckinase/signaltransducerandactivatoroftranscription，Src/STAT）信号转导通路在LPS致轻型ARDS中具有促进NF-κB产生与释放的作用，而Src/STAT信号通路是否是NF-κB的上游通路还有待进一步研究。此外，IL-1α和高迁移率族蛋白1（highmobilitygroupproteinB1，HMGB1）诱导AEC产生促炎因子，同时HGMB1是损伤相关分子模式识别的一种炎症介质，通过Toll样受体（Toll-likereceptor，TLR）4/MyD88依赖的信号激活NF-κB、c-Jun氨基末端激酶（c-JunN-terminalkinase，JNK）和p38通路，从而诱导肺部炎症反应。
近几年的研究热点分子IL-36γ属于IL-1细胞因子家族，表达于皮肤、肺上皮细胞和肠组织。IL-36γ是一种促炎性细胞因子，主要通过与其相应的受体结合后激活丝裂原活化蛋白激酶（mitogenactivatedproteinkinase，MAPKs）和NF-κB信号转导途径在固有免疫和适应性免疫中发挥重要作用。IL-36分为IL-36α、IL-36β和IL-36γ，可激活NF-κB和MAPKs，如p38和JNK，促进炎症反应。最近有研究证明，两个关键的炎症相关性介质IL-8和转化生长因子（transforminggrowthfactor，TGF）-β损害肺泡内液体的清除。TGF-β是一种多功能蛋白质，可以影响上皮细胞的生长、分化、凋亡及免疫调节等功能。TGF-β受体是丝氨酸/苏氨酸激酶受体，其信号传递可以通过SMAD信号通路。超炎症反应和轻炎症反应的平衡控制将作为治疗脓毒症的新治疗模式。AEC在促炎-抗炎中可能具有关键的调控作用。
1.3 促凝与抗凝
ARDS时，促凝与抗凝的失衡导致沉积物阻塞肺泡腔，引起肺组织纤维化，最终严重影响肺气体交换。由组织因子促发的外源性凝血途径在局部凝血级联反应中具有重要作用。炎症刺激能使Ⅱ型AEC释放一种能上调组织因子的促凝血活性微粒，而p38介导AEC产生凝血微粒，抑制p38介导的促凝物质微粒子生成，是一个先前未确认的抗肝纤维化药物的作用机制。上皮细胞凋亡在特发性肺纤维化发病机制中起关键作用，S蛋白是一种循环抗凝物，抑制肺上皮细胞凋亡。此外AEC还可以产生组织因子途径抑制剂、凝血酶素等抗凝物质。
2 死亡与修复
ARDS时，炎症、上皮细胞破坏、凝血机制异常等促使AEC死亡。AEC死亡的方式包括凋亡和坏死。关于这两种细胞死亡方式在ARDS中的作用机制还未阐明，有研究表明苏氨酸蛋白激酶和细胞外信号调节蛋白激酶1/2是调节细胞存活和死亡的主要信号通路。有研究发现IL-36诱导细胞死亡及caspase-3/7的激活，然而，IL-36基因的转录依赖caspase-1，而非caspase-3/7的激活，当出现IL-36时可能意味着病毒感染、细胞死亡。这一研究提示了IL-36可能参与了细胞的死亡或者凋亡过程。凋亡早期表现为死亡受体家族的激活或线粒体的直接损伤，目前已被证实的肺内死亡受体及配体复合物有：凋亡相关因子（factor-relatedapoptosis，Fas）/Fas配体（Fasligand，FasL）、TNF/TNF受体、TGF/TGF受体、LPS/TLR4，其激活引起caspases的活化。
总之通过Fas和TGF-β诱导的细胞死亡依赖于caspase-8。有研究证实Fas/FasL在ARDS的发病机制中发挥关键作用，在早期阶段引起凋亡及激活炎症，同时在肺修复过程中也具有重要的作用。AEC的凋亡将严重损害上皮屏障功能，进而严重影响气体交换。凋亡通路抑制剂可以提高ARDS患者的存活率，目前关于AEC凋亡通路的机制尚未阐明，促进中性粒细胞的凋亡和肺泡上皮的抗凋亡有可能是治疗ARDS的潜在途径。ARDS初期，修复肺泡上皮完整性对于恢复上皮细胞的正常功能及减轻肺水肿十分重要，肺泡Ⅰ型上皮细胞比肺泡Ⅱ型上皮细胞更容易受损，肺泡Ⅱ型上皮细胞分泌表面活性物质减少肺表面张力，是Ⅰ型上皮细胞的前体,此外肺泡Ⅱ型上皮细胞是肺内的干细胞，具有自我更新能力。近日有研究发现，肝细胞生长因子能够修复细胞间的连接作用，并修复肺血管内皮细胞的通透性。而microRNAs可以针对特定的分子调控炎症通路及调节免疫反应和肺上皮的修复。
3 免疫调控
AEC表达多种模式识别受体，包括TLR、RIG样受体和NOD样受体，其在AEC激活宿主固有免疫反应中可能扮演不同的角色，而激活AEC免疫应答的具体信号通路还不明确。寻求阻断固有免疫反应中肺部特异性细胞的凋亡策略，而不是阻断肺部所有细胞的凋亡可能是未来临床治疗ARDS的有效方法。近日有研究证实，C-末端的α1抗胰蛋白酶肽是脓毒症免疫调控功能的生物标志物。此外研究发现，颗粒蛋白前体在脓毒症急性肺损伤宿主防御反应中有着关键的作用。紧密连接蛋白（Caudins）是上皮细胞紧密连接中关键的整合蛋白调节器，对于维持肺泡上皮屏障完整性具有重要作用，ARDS早期，有效维持Claudins在肺上皮细胞的稳定对阻断ARDS的进展有良好的预防作用。Claudins3和Claudins18高表达于AEC，形成致密的互锁结构，使AEC间紧密连接。
Claudins18在宿主固有免疫防御中有着非常重要的作用。Claudins3和Claudins4的减少会增加AEC肺泡毛细血管通透性、抑制肺泡内的液体清除。AEC的免疫调控是否影响肺泡内液体清除尚不清楚。肺表面活性物质相关蛋白（pulmonarysurfactantassociatedprotein，SP）-A和SP-D高表达于肺泡Ⅱ型上皮细胞，可能参与宿主免疫反应，SP-D可反映肺泡壁的通透性，免疫印迹检测肺表面活性蛋白的表达，可反映肺泡Ⅱ型上皮细胞的功能。目前研究表明，间充质干细胞被细胞因子趋化迁移至炎症部位后，通过旁分泌TGF和一氧化氮等可溶性因子与T细胞相互作用，抑制细胞因子的生成和自然杀伤细胞增殖，调节肺泡上皮损伤后的免疫应答，发挥免疫调节和抗炎功能。关于间充质干细胞是否直接参与AEC的损伤修复以及介导AEC的免疫调控机制尚未阐明。
4 小结与展望
ARDS的发病机制错综复杂，致病环节众多，目前没有特异的治疗方法，病死率为30%~50%。临床迫切需要一个基于ARDS基础机制的靶向治疗。AEC的损伤程度对ARDS发生、发展及恢复有重要意义，也是评估临床预后的重要指标。目前对AEC损伤、修复及凋亡如何直接和间接影响ARDS的确切机制和AEC免疫调控机制仍不是十分清楚，需要进一步深入进行体内外研究。AEC凋亡和免疫调节参与了ARDS的发生与发展，因此以抗凋亡和主动调控宿主免疫反应为导向，从分子免疫水平和细胞水平寻求治疗ARDS的干预靶点，可能是临床治疗ARDS的新希望。
国际麻醉学与复苏杂志
主管：中华人民共和国
国家卫生和计划生育委员会
主办：中华医学会徐州医科大学
ISSN：-CN:32-/R
（）
传真：（）85802
Email：gjmzyfs
.中医治疗白癜风北京那个医院治白癜风最好