小胶质细胞在大脑中承担多种任务，包括吞噬淀粉样蛋白斑块。由德国波恩大学的MichaelHeneka教授领导的一项研究认为，小胶质细胞对斑块的接种和传播也起到了协助作用。他们12月20日发表在Nature上的研究显示，小胶质细胞释放的大蛋白质复合物，即ASC斑点（ACSspecks），与Aβ结合，驱动Aβ斑块的组装。在AD小鼠模型中，敲除ASC（编码构成斑点支架蛋白质的基因）阻断了Aβ病理学表现，并使小鼠的学习和记忆功能得到改善。研究人员在小鼠和人脑的淀粉样蛋白斑块核心中发现了ASC斑点。
波士顿哈佛大学医学院的RichardRansohoff在随行的新闻和观点中写道：“Venegas（第一作者）等人的数据说明了ASC有助于促进APP/PS1转基因小鼠淀粉样蛋白的沉积。”对圣路易斯华盛顿大学的MarcoColonna而言，这项研究强调了小胶质细胞生物学的复杂性：“该研究强调了AD疾病中小胶质细胞的多因素作用;小胶质细胞可以有效地吞噬斑块，但如果它们能够激活炎性小体，则出现了病理性作用。“
Heneka先前的报道指出，沉默NLRP3炎性小体（一种在小胶质细胞中触发细胞因子级联反应的蛋白复合物）能够保护APP/PS1小鼠免于学习和记忆缺陷。炎性小体协调白细胞介素-1β的激活和释放，并触发凋亡相关的含有caspase-募集结构域的斑点样蛋白（apoptosis-associatedspeck-likeproteincontainingacaspase-recruitmentdomain,ASC）的释放。
为了进一步明确ASC斑点的出现是否应归咎于炎性小体的有害作用，Venegas和SathishKumar研究了ASC在体外、小鼠和人体内如何与Aβ相互作用。他们发现从小鼠巨噬细胞纯化的ASC斑点以时间和剂量依赖的方式加速Aβ40及Aβ42的聚集，缩短了表征淀粉样蛋白形成的滞后期。ASC斑点也与合成的Aβ寡聚体和原纤维共沉淀。
为了证实引起明显接种效应的ASC结构域，研究人员使用重组ASC异构体进行了聚集分析。他们发现，PYD结构域中的突变消除了ASC的接种能力，这个区域有助于ASC低聚成螺旋状的纤维，将ACS斑点连在一起。早在4月龄APP/PS1小鼠的淀粉样蛋白斑块核心中，研究人员即发现了ASC蛋白（上图左）。将ASC敲除的小鼠与APP/PS1小鼠配对后，其后代在8月龄和12月龄时的Aβ水平降至APP/PS1小鼠的一半左右，并且在莫里斯水迷宫中表现更好。即便对AD早期，即处于轻度认知障碍阶段的患者进行尸检时，研究人员在其海马的淀粉样蛋白斑块中就检测到了ASC蛋白（上图右）。Heneka表示，他们没有对含有ASC的斑块进行量化，但发现大部分斑块中是含有ASC的。将健康对照和AD患者样品进行免疫沉淀和分馏实验后，他们证实了ASC-Aβ的结合，特别是在斑块核心区域。
为了检验ASC是否能帮助接种并传播Aβ这一病理性改变，Venegas向3月龄APP-PS1小鼠的一侧海马体中注射了已经出现淀粉样蛋白斑块的APP/PS1小鼠的大脑提取物（APP-PS1小鼠通常会在6月龄左右出现斑块），并将野生型小鼠大脑提取物注入对侧海马作为对照。5个月后，正如从先前研究（Meyer-Leuhmann等，）预期的那样，在注射了APP-PS1提取物的一侧，淀粉样蛋白斑块数量是对侧的两倍。值得注意的是，APP-PS1提取物对缺乏ASC的APP-PS1小鼠没有作用。而联合注射抗ASC抗体也能够阻断APP-PS1提取物的接种。在另一项实验中，研究人员注射的APP-PS1提取物来自更年长的APP-PS1小鼠。结果显示，敲除Asc基因的小鼠的淀粉样蛋白斑块水平仅为APP-PS1小鼠中的一半。
ASC斑点的贡献对人类淀粉样蛋白斑块的种植到底有多重要？Heneka认为这可能是实质性的。他说：“ASC斑块极大地增强了Aβ40和Aβ42的聚集倾向，因此它们与大多数家族性AD基因突变具有相似的作用。”他推测，散发性AD的危险因素激活炎性小体可能就是通过这种基于ASC的机制启动Aβ病理学的。此外，这一新发现解释了为什么合成的Aβ作为种子被证明是无效的：ASC斑点可能是驱动有效Aβ组装所需的辅助因子。
亚特兰大埃默里大学的LaryWalker对ASC斑点加速Aβ聚集的想法提出了一个不同的见解：“ASC斑点可能不是Aβ缺失的辅助因子，而是复杂表型的一个促成因素。Aβ自身即能够非常有效地种植Aβ，这很可能是这个过程的支柱，但它也会引发其他变化，比如ASC斑点的释放，并反馈加速这个过程。”。
德国海德堡大学的KonradBeyreuther和澳大利亚墨尔本大学的ColinMasters认为，ASC斑点可能会改变不同形式的Aβ之间的平衡，从而使平衡远离非聚集，α螺旋或展开的形式，并向聚集倾向的β结构进行变化。
Beyreuther和Masters想知道ASC斑点对Aβ40和Aβ42聚集的增强是如何实现的。Heneka说：“ASC将Aβ40转变成一种超级-Aβ42，换句话说，转换之前只有Aβ42才能看到聚集倾向，而被ASC结合从而发生转换的Aβ40也能够发生聚集。”目前，Heneka及其团队正在探索AD和ASC的遗传联系，他们已经发现炎性小体/ASC斑点和AD相关基因（包括APOE）之间的联系。
那么，ASC斑点能否成为一个有效的药物靶点？虽然到目前为止，减少一般炎症作用作为抗AD策略的试验结果是失败的，但炎性小体提供了一个新的、更具体的目标。炎症是一个难以解决的难题，其涉及了许多不同的过程。ASC与AD的关系暗示了如果有一个特定的组件可能成为AD的目标靶点，这将对AD的治疗是个重要的促进。
Heneka与包括波士顿IFMTherapeutics在内的公司进行合作，设计专门针对ASC斑点的治疗方案。文章中的两位作者EickeLatz和MatthiasGeyer是该公司的共同创始人，该公司开发了针对先天性免疫系统治疗炎性疾病和癌症的药物。Heneka说：“治疗AD关键的问题是疾病过程中什么时候开始干预，以及治疗的时长。”
参考文献：
1.Meyer-LuehmannM,CoomaraswamyJ,BolmontT,KaeserS,SchaeferC,KilgerE,NeuenschwanderA,AbramowskiD,FreyP,JatonAL,VigouretJM,PaganettiP,WalshDM,MathewsPM,GhisoJ,StaufenbielM,WalkerLC,JuckerM.Exogenousinductionofcerebralbeta-amyloidogenesisisgovernedbyagentandhost.Science.Sep22;():-4.
