将活体细胞作为治疗药物进行移植的治疗方法为许多急性病和慢性病提供了新型的治疗选择。然而细胞的生物复杂性却限制了细胞治疗从实验室规模放大到可靠、经济的生产规模。我们在这里提出一种应对以上挑战的解决方法——通过质量源于设计(QbD)的原则来设计细胞的生产工艺。QbD将科学知识与风险评估整合到了生产工艺开发中，并已被生物制药工厂所接受。虽然仍需进一步的技术开发才能完全实现，但在细胞治疗生产工艺中存在着大量可以与QbD联合的机会。而通过QbD链接可测分子，细胞群细胞特性与最终产品质量是实现细胞治疗医疗转变的关键步骤。
过去十年使用细胞作为治疗药物的细胞治疗领域得到了空前的增长。虽然第一个造血干细胞移植可以追溯到19世纪50年代，但对于不同适应症的细胞疗法却是随着临床细胞的培养技术突破而从近期才开始的。生产临床应用的细胞治疗产品通常需要以下步骤：获取或生成起始细胞株；培养；改造；收获；浓缩；纯化；制剂，最终罐装（以特定浓度和成分条件制备细胞治疗产品,分装到最弱产品的“容器”中，以及其它分装后过程）；储存；以及产品运输。虽然这些步骤与从哺乳细胞中生产治疗蛋白的过程是相似的，但因为活体细胞的高度复杂性，对其作用机制的不完全了解，产品性质的不同以及初始材料的多样性使得细胞治疗产品的生产更为挑战。而以上这些严峻的挑战都可以利用QbD来进行解决，而在新的技术方案的放大实现中，产品的研发和生命周期的管理都是监管机构所推崇的。
年，美国FDA引进了cGMP倡议来应对药物生产失败追寻其潜在原因时的低效及挑战，并在年国际协调会议上概述了QbD的框架，用系统的方法基于科学知识与风险评估来进行工艺和产品管理。今天，随着小分子制药生产对QbD的广泛接受，越来越多的生物制药生产也开始将QbD原则贯彻到它们的工艺中。虽然一些监管机构，如HealthCanada,目前只接受了针对于典型化药和生物药的以QbD为基础的建议书，而在细胞为基础的治疗方法中使用QbD可以极大的提高对工艺和产品的理解和产出。事实上，细胞治疗产品的生物复杂性使QbD的迭代原则尤为贴近于这种治疗方式。
这里我们回顾了主要的QbD概念（BOX1）并讨论其在四个临床在研细胞治疗产品中的应用：多功能干细胞诱导的心肌细胞，造血干、祖细胞(HSPCs)，间质干细胞(MSCs)和嵌合抗原受体(CAR)-T细胞(表1)。
这四种细胞治疗产品吸引了众多医药公司争相投资。在新兴的PSC诱导的治疗方法中，OcataTheerapeutics(美国)公司针对致盲症的PSC诱导视网膜细胞疗法已经进入临床实验，目前已经被AstellasPharma(东京)公司以3.79亿美元收购，Novartis(瑞士)公司投资了万美元给GamidaCell(以色列)公司的脐带血扩增技术，并达成与Regenerex(美国)公司在HSPC产品上的独家许可与合作事宜。年Mesoblast(纽约)公司与Cephalon(现在是Teva公司的子公司，以色列)达成了一项20亿美金的MSC技术合作项目。针对恶性疾病的CAR-T细胞疗法是Novaritis与宾州大学(费城)；Pfizer公司(纽约)与Cellectis公司(巴黎)；Amgen公司(美国)与Kite公司(美国）;GlaxoSmithKline公司（伦敦）与Adaptimmune公司(英国);Celgene公司(美国)与Bluebird公司(美国);Celgene公司与JunoTherapeutics(西雅图)合作与收购的主题。然而即使这些或其它的细胞疗法已经有了令人兴奋的临床进展，但生产中仍有许多挑战需要克服。QbD提供了一个合理的框架来应对这些挑战并促进细胞疗法作为一种常规治疗选择的实现。如果这些挑战不被解决将导致全行业都无法实现在可控成本条件下生产出高质量的产品，也会影响全球范围内个再生医学临床实验的产业化。
应用QbD进行细胞生产生物反应器系统因其可规模化，易于集成检测技术及可以自动响应来维持环境均一性等特点，成为生产治疗型蛋白所需的细胞培养方法。然而，这些系统是为了获得高蛋白产量而设计的，而不会优先考虑细胞本身。相比之下,细胞治疗产品生产过程中生产出的健康的功能细胞对环境因素有高度的敏感性。许多生物反应器类型，细胞生产模式，规模和控制参数目前已经可以应用于细胞治疗产品生产中(图1)。了解这些不同的“模块”的性能和它们如何应用于细胞治疗产品生产对于QbD是至关重要的，相反也可以应用QbD更深入了解以上要点。
QbD包括产品和工艺描述，表征，设计，监控和持续改进(图2)。而这些都由对基本生物学和某一产品及其工艺工程的深入了解来指导。
QbD由目标产品质量概况(目标产品的质量指标;QTPP)，直接影响产品安全性和有效性的定义属性(关键质量属性)，通过定义这些会影响性能的参数(关键过程参数)和建立设计空间来限制影响质量属性的参数变异。接下来，开发控制策略来保持过程参数在一个范围内来确保产品质量，并且在放大过程中进行工艺验证。相对于传统的基于离散点的控制策略，QbD标识了一个可以生产出高质量产品的可以接受的操作区域或多元设计空间。一旦实施，这个生产工艺被监控且随着对工艺的深入理解可以被不断改进(图3)。
目标产品质量概况(QTPP)QTPP描述了所需终产品的属性，如一致性，效力和纯度，这也是QbD的起点。我们展示了四个细胞治疗产品的QTPP作为举例(图2)。重要的是，每个细胞治疗产品的一致性，效力和纯度的定义取决于各自使用的疗法。定义严格，标准容易衡量是建立QTPP的关键。
鉴定对于蛋白和小分子药物，鉴定由分子组成来定义。然而，细胞鉴定(即，表型)是复杂的连续体，通常知之甚少。鉴定通常可以通过细胞表面某种功能活性相关的标志蛋白存在与否来证明，鉴定使用流式细胞术。然而，这种方法可能会遗漏其它由生产工艺或工艺改变引起的表达变化的信息标志。对细胞效力稳定快速的生物分析可以缓解这些担心，但也需要更多的北京哪个治疗白癜风医院最好北京中科白癜风医院怎么样
