一、成熟T和NK细胞肿瘤类型
修订后的分类见表1。
表1成熟T细胞肿瘤分类（WHO，）
T幼淋巴细胞白血病
T大颗粒淋巴细胞白血病
NK细胞慢性淋巴增殖性疾病
侵袭性NK细胞白血病
儿童系统性EBV+T细胞淋巴瘤*
种痘水疱病样淋巴增殖性疾病*
成人T细胞白血病/淋巴瘤
结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型
肠病相关T细胞淋巴瘤
单形性嗜上皮性肠道T细胞淋巴瘤*
胃肠道惰性T细胞淋巴增殖性疾病*
肝脾T细胞淋巴瘤
皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤
蕈样肉芽肿
塞扎里综合征
原发性皮肤CD30+T细胞淋巴增殖性疾病
淋巴瘤样丘疹病
原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤
原发性皮肤gdT细胞淋巴瘤
原发性皮肤CD8+侵袭性嗜表皮性细胞毒性T细胞淋巴瘤
原发性皮肤肢端CD8+T细胞淋巴瘤*
原发性皮肤CD4阳性+小/中等大小T细胞淋巴增殖性疾病*
外周T细胞淋巴瘤，非特定类型（NOS）
血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤
滤泡T细胞淋巴瘤*
结内外周T细胞淋巴瘤伴TFH表型*
间变性大细胞淋巴瘤，ALK+
间变性大细胞淋巴瘤，ALK-*
乳房植入物相关间变性大细胞淋巴瘤*
临时病种用紫色字表示；与年分类不同者以*表示
二、更新后成熟T和NK细胞肿瘤的诊断变化
（一）结内T细胞淋巴瘤
血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（AITL），滤泡T细胞淋巴瘤（FTCL），外周T细胞淋巴瘤，非特定类型（PTCL，NOS）
版WHO分类修订后，在众多因素影响下，尤其是在使用GEP方法的基因组学研究以及对T细胞和NK细胞肿瘤遗传学的深入了解等方面的影响下，在结内和结外T细胞以及NK细胞肿瘤分类上取得了明显进步，需要对分类进行修订，并增加新的临时病种。
对结内PTCL的复杂性已经有了新的见解。遗传学研究已经显示影响较多AITL病例的重现性突变。重要的是，在表现为T滤泡辅助(TFH)细胞表型的PTCL，NOS病例中，观察到许多相同的遗传学改变。对于结内T细胞淋巴瘤，肿瘤细胞应至少表达两个或三个TFH相关抗原，包括CD/PD1、CD10、BCL6、CXCL13、ICOS、SAP和CCR5。这种共同表型使FTCL和AITL同属于结内T细胞淋巴瘤。伴TFH表型的结内PTCL病例，也包括在内。重现性遗传学异常包括TET2、IDH2、DNMT3A、RHOA和CD28突变，以及如ITK-SYK或CTLA4-CD28等基因融合。所有这些病变可以参与淋巴瘤形成过程并可以代表特制疗法的靶标（例如表观修饰）。这些病例的基因表达谱（GEP）有许多共同特征。
除了肿瘤性TFH细胞外，AITL和FTCL都可以有B系原始细胞，EBV常为阳性。在一些病例中，不典型B系原始细胞酷似霍奇金-里德斯腾伯格（Hodgkin-ReedSternberg，HRS）细胞，容易误诊为经典霍奇金淋巴瘤（CHL）。一部分病例可以发展为EB病毒阳性B细胞肿瘤。尽管肿瘤细胞有共同的TFH表型和许多共同的遗传学变化，但仍存在临床和病理差异，在分类中依然保留了这2种类型。
FTCL往往为局限性疾病，全身症状少。留在PTCL，NOS类别中的病例仍表现出极大的细胞学和表型异质性。GEP显示总体签名与一种活化T细胞相近似。一组例冻存PTCL标本GEP分析，至少识别出以GATA3、TBX21和细胞毒性基因过度表达为特征的三个亚型，以及用免疫组织化学（IHC）显示的对应分子。这些亚型具有不同的临床行为和治疗反应。GATA3亚型预后较差，有高水平的Th2型细胞因子（可以通过IHC识别）。在PTCL，NOS中，采用“下一代”测序技术（NGS）研究虽还处在初期，但已发现了一些可能导致进一步细化分类或新治疗靶点的异常，如识别的表观介质（KMT2D[MLL2]、TET2、KDM6A、ARID1B、DNMT3A、CREBBP、MLL和ARID2），参与信号转导通路基因（TNFAIP3、APC、CHD8、ZAP70、NF1、TNFRSF14、TRAF3）和肿瘤抑制基因（TP53、FOXO1、BCORL1、ATM）的突变。
（二）间变性大细胞淋巴瘤：ALK阳性，ALK阴性和乳房植入物相关
GEP研究还提供了CD30阴性T细胞淋巴瘤的独特性，并容易使CD30高表达PTCL与ALK阴性ALCL相区别。ALK阴性ALCL预后良好。ALK阳性和ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）都是在年分类中承认的，ALK阴性ALCL被作为一个临时病种，因为区分CD30+PTCL与ALK阴性的ALCL标准不完善。在当前实践中存在识别ALK阴性ALCL的改良标准，且不再被认为是临时病种。GEP研究表明ALK阴性ALCL的签名相当接近于ALK阳性ALCL，并可以区别于其他NK/T细胞淋巴瘤。最近研究还表明ALK阴性ALCL遗传景观（geneticlandscape），显示趋同突变和导致JAK/STAT3途径组成型活化的激酶融合。这些结果提供了ALK阳性和阴性ALCL之间形态学和表型相似性的遗传学原理。不过，并非所有ALK阴性ALCL病例都是一致的。6p25染色体含DUSP22和IRF4位点重排的亚型，形态往往相对单一，且常缺乏细胞毒性颗粒，预后较好；而伴TP63重排的小亚型极具侵袭性（图1A）。有趣的是，淋巴瘤样丘疹病（LYP）和原发性皮肤淋巴瘤也累及6p25上的相同位点。LYP是一种临床多变性疾病，近年有一些新的病理和临床变异型描述。WHO分类承认原来的变异型，A型、B型和C型；以及最近描述的D型（酷似原发性皮肤侵袭性嗜表皮性CD8+细胞毒性T细胞淋巴瘤）、E型（侵入血管壁）和伴染色体6p25重排的LYP，还有更罕见的一些变异型。鉴别这些变异型很重要，因为它们在组织学方面可以酷似极具侵袭性T细胞淋巴瘤，而在临床上类似于其他形式的LYP。
近年来已经认识到源于乳房植入物相关的一种独特型的ALK阴性ALCL（图1B）。这一类型年首次描述，常表现为植入物本身和周围纤维包膜之间血清肿液（seromafluid）的积累。盐水和硅树脂填充植入物都可以发生，从植入到发生淋巴瘤的中位间隔时间约10年。在大多数病例中，肿瘤细胞被限制在血清肿液中，没有侵入包膜。在这种病例中，建议保守治疗，取出植入物和包膜。如果侵透包膜，有淋巴结转移和全身播散风险，给予全身化疗。导致进展的因素尚不明确。
（三）细胞毒性T细胞淋巴瘤和白血病
成熟T细胞和NK细胞淋巴瘤和白血病表达细胞毒性分子构成在临床行为和预后上具有异质性的一组疾病。不同于ALCL，大多数这些肿瘤表现为结外疾病，或全身性疾病伴累及肝、脾和骨髓。自年专著出版以来，若干病种已获得较大的认可，修订后的分类反映了新的数据。除了乳房植入物相关ALCL，还增加了胃肠道惰性T细胞淋巴增殖性疾病（lymphoproliferativedisorder,LPD）和原发性皮肤肢端CD8+T细胞淋巴瘤，作为临时病种。这两个类型都是克隆性疾病，通常由CD8阳性T细胞组成，具有惰性临床过程。皮肤肢端病损，最先累及耳朵，几乎总是局限于一个单一部位，并可保守治疗（图1C-D）。胃肠道惰性T细胞LPD可源自CD8或不常见的CD4阳性T细胞，影响胃肠道中多个部位，但具有惰性临床过程。最佳治疗尚不明确。
根据精确的细胞来源进行淋巴瘤分类的愿望是有吸引力的，但成熟T细胞淋巴瘤时有混乱。几年前人们认识到，肝脾T细胞淋巴瘤（hepatosplenicT-celllymphoma，HSTCL）通常为γδT细胞来源，一些病例有αβ表型，但在临床和遗传学上还是相似的。此外，在皮肤T细胞淋巴瘤中，虽然γδTCL一般都呈侵袭性，蕈样肉芽肿γδ变异型或其他TCL具有惰性临床过程。
近来，确定了许多T细胞和NK细胞恶性肿瘤中，影响JAK/STAT通路的重现性突变，进一步强调这些恶性肿瘤中重叠的生物学行为。STAT3突变在T细胞和NK细胞型的2种大颗粒淋巴细胞（largegranularlymphocyte,LGL）白血病中都是常见的。STAT5B突变较少见，与临床上更具侵袭性相关。STAT5B重现性突变和较少见的STAT3突变，可以见于γδ来源的HSTCL，原发性皮肤TCL也可见类似模式。此外，STAT5B突变见于36％的被称为肠病相关性T细胞淋巴瘤（enteropathy-associatedT-celllymphoma，EATL），II型，所有这些病例均为γδT细胞起源。
一些新的数据使肠T细胞淋巴瘤的分类发生变化。很明显，EATL的两种亚型是不同的，在修订的WHO分类中需要明确区别。I型EATL现在简单地命名为肠病相关性T细胞淋巴瘤，与乳糜泻密切相关，且主要是一种北欧血统个体的疾病。II型EATL现正式命名为单一性趋上皮肠道T细胞淋巴瘤（monomorphicepitheliotropicintestinalT-celllymphoma，MEITL），与乳糜泻无关，在亚洲人和西班牙裔人群中发病率呈现上升趋势（图1E-F）。EATL一般为多形性细胞组成和细胞学变化大，MEITL为单一性，通常CD8、CD56和MAPK阳性，许多病例还有涉及MYC染色体8q24的扩增。许多MEITL病例为γδT细胞来源，但也有例外；一些病例不表达TCR，一些则表达TCRαβ。同样，大多数EATL病例表达TCRαβ，但存在γδ变异型。如上所述，STAT5B突变仅与γδMEITL相关，但对经典EATL或αβ病例的研究较有限。
（四）皮肤T细胞淋巴瘤（皮肤TCL）
原发性皮肤肢端CD8+TCL和原发性皮肤γδTCL前面已述。原发性皮肤CD4+小/中等大小TCL被列为年分类的临时病种（图1G-H）。自那时以来，有一些临床系列报道，进一步阐明了其细胞来源和临床行为。这些细胞具有TFH表型，但见于结内TFH淋巴瘤的重现性突变尚未见报道。临床行为几乎总是惰性的，大多数患者为局限性病变，全身性病变罕见，大多数患者只需要采取保守的局部治疗。也有认为，这可能代表了对一个未知刺激有限的克隆反应，未达到恶性肿瘤的标准。因此，修订后分类中“原发性皮肤CD4阳性小/中等大小T细胞淋巴瘤”这一术语被修改，以反映这种不确定的恶性潜能，重新命名为原发性皮肤CD4阳性小/中等大小T细胞淋巴增殖性疾病。
（五）EBV阳性T细胞和NK细胞淋巴瘤
最常见的EBV阳性NK细胞或T细胞淋巴瘤是结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型；也有不同临床表现和生物学的不常见EB病毒阳性T细胞淋巴瘤和白血病。这些描述在修订的WHO分类中。小儿年龄组EBV相关T细胞和NK细胞淋巴增殖性疾病包括两大类：慢性活动性EBV感染（chronicactiveEBV-infection，CAEBV）和儿童全身EBV阳性T细胞淋巴瘤。亚洲人，中美、南美和墨西哥的土著居民，这两类疾病的发病率都在增加。T/NK型CAEBV显示出宽泛的临床表现，从惰性的局部种痘水疱病样淋巴增殖性疾病和严重的蚊子叮咬过敏反应，到以发热、肝脾肿大及淋巴结肿大为特征的有或无皮肤表现，更为全身性病变的形式。儿童全身性EBV+T细胞淋巴瘤——不再称为“淋巴增殖性疾病”——具有暴发性临床过程且常与噬血细胞综合征相关联；需要与急性EB病毒相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）等疾病，作出鉴别诊断。HLH临床表现可以严重，但某些患者对HLH94方案反应良好，而不被认为是肿瘤性疾病。基于结内的EBV阳性PTCL，定义为大多数肿瘤细胞EBV+，本病罕见，被包括在PTCL，NOS大类中。它们一般呈单形性，缺乏侵犯血管壁和坏死的结外NK/T细胞淋巴瘤；最常发生于老年人，也见于移植后和其他免疫缺陷状态。
表2淋巴、组织细胞和树突细胞肿瘤变化要点（WHO，）
病种/类别
变化
T细胞大颗粒淋巴细胞白血病
?临床病理协会认可的新亚型
?在一个亚型中有STAT3和STAT5B突变，后者与临床上更具侵袭性相关
儿童全身性EBV+T细胞淋巴瘤
?由淋巴增殖性疾病改名为淋巴瘤，因其为暴发性临床过程，需要明确鉴别于慢性活动性EBV感染
种痘水疱病样淋巴增殖性疾病
?由淋巴瘤改名为淋巴增殖性疾病，因其与慢性活动性EBV感染相关，临床过程多样化
肠病相关T细胞淋巴瘤（EATL）
?诊断只能用于之前所谓的I型EATL病例，通常与乳糜泻相关
单形性嗜上皮性肠道T细胞淋巴瘤
?之前所谓的II型EATL；从I型EATL中分出，因其独特的性质并与乳糜泻无关故重新命名。
胃肠道惰性T细胞淋巴增殖性疾病
?伴浅表性单克隆肠道T细胞浸润的新的惰性临时病种，某些病例表现出进展性
淋巴瘤样丘疹病
?新亚型具有类似的临床表现，但组织学或免疫表型特征不典型
原发性皮肤gdT细胞淋巴瘤
?重要的是排除可能来源于gdT细胞的其他皮肤T细胞淋巴瘤/淋巴增殖性疾病，如蕈样肉芽肿或淋巴瘤样丘疹病
原发性皮肤肢端CD8+T细胞淋巴瘤
?新的惰性临时病种，最初描述起源于耳内
原发性皮肤CD4+小/中等大小T细胞淋巴增殖性疾病
?由于临床风险有限，局部的疾病和对克隆药物反应的相似性，不再诊断为一种明显的淋巴瘤
?保留为一种临时病种。
外周T细胞淋巴瘤（PTCL），NOS
?已经发现基于表型和分子异常的亚型，可能具有临床意义，但现在大多数不作为常规要求进行检测
结内T细胞淋巴瘤伴T滤泡辅助细胞（TFH）表型
?伴TFH表型的结内T细胞淋巴瘤，包括血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、滤泡T细胞淋巴瘤以及其他伴TFH表型结内PTCL（由于临床病理差异，需要使用具体的诊断）
?发现有重叠的重现性分子/细胞遗传学异常，可能影响治疗
ALK-间变性大细胞淋巴瘤
?现为明确的包括似有预后意义细胞遗传学亚型的病种（如IRF4或DUSP22位点的6p25重排）
乳房植入物相关的间变性大细胞淋巴瘤
?不同于其他ALK阴性ALCL的新临时病种，为预后良好相关的非侵袭性疾病
图1T细胞淋巴瘤
A为伴DUSP22重排的ALK阴性ALCL，相对单调的大转化细胞和经典的“标记性”细胞增殖；B为乳房植入物相关ALCL，肿腔内的血清中示许多非常大的间变表现淋巴细胞；C-D为原发性皮肤肢端CD8+TCL，C为耳朵小结节，D为单调的CD8+T细胞弥漫性浸润；E为EATL，相当多形性的肠道浸润伸入上皮，并可能伴有肠部另一处的肠道病变；F为MEITL，单调的肠浸润，具有高度亲上皮性；G-H为原发性皮肤CD4+小/中等大小T细胞LPD，G为头皮上小结节，H为浸润致密的且为淋巴瘤样，现在认为是一种淋巴增殖性疾病，不是一种“淋巴瘤”。A、E、F、H为HE染色；B为Romanovsky染色；D为CD8免疫过氧化酶染色
上图即封面左图，为NK细胞白血病血片中肿瘤性大颗粒淋巴细胞（引自孙捷著，叶向军译的《血液肿瘤图谱》第页），下图为封面右图为原发性皮肤肢端CD8+TCL累及耳朵，即图1-C（WHO）
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叶向军，卢兴国赞赏
