本文作者：Karwai
年9月27日，MDPI期刊Viruses发表了一篇来自美国密歇根州立大学RuiWang等人的研究论文：HostImmuneResponseDrivingSARS-CoV-2Evolution。
该研究对现有的SARS-CoV-2突变进行了全面的基因分型分析，揭示了通过APOBEC和ADAR基因编辑进行的宿主免疫反应产生了近65％的记录突变。数据显示:
1.5岁以下的儿童和老年人可能由于对病毒感染的过度反应而患上COVID-19的风险较高；
2.与欧洲和亚洲相比，大洋洲和非洲人对SARS-CoV-2感染的反应更加强烈，这或许可以解释为什么非裔美国人死于COVID-19的风险更高；
3.最后该研究表明，对于同源的两个病毒基因组序列，它们的进化顺序可以根据突变类型CT相对于TC的比率来确定。
突变是改变生物体遗传信息的一个基本生物学过程。对于许多癌症和遗传疾病而言，突变往往是其罪魁祸首，但它其实也是生物自然进化的驱动力。
目前，研究者利用实时交互式SARS-CoV-2突变追踪器已记录了超过15,个SARS-CoV-2的单突变，这对病毒的诊断、疫苗、抗体疗法和药物的开发产生了重大影响。不过到目前为止，科学家们对SARS-CoV-2的进化特征和总体趋势仍然知之甚少。
主要内容
SARS-CoV-2是一种正向单链RNA病毒，属于β冠状病毒属。它的基因组为29.82kb，可编码多种非结构和结构蛋白。其中ORF1ab编码用于RNA复制和转录的非结构蛋白。基因组的下游区域编码结构蛋白，包括刺突（S）蛋白，核衣壳（N）蛋白，包膜（E）蛋白和膜（M）蛋白四种主要的结构蛋白。
迄今为止，对冠状病毒基因组的研究，主要集中在理解基因组变异对病毒传播、诊断技术发展、疫苗，抗体和药物的影响上。尽管很难确定每种特定突变的详细机制，但对中国武汉一些初始SARS-CoV-2毒株的早期研究表明，超突变CT最有可能是由APOBEC（载脂蛋白BmRNA编辑酶，催化类多肽）在RNA编辑中的脱氨导致。
人细胞中有两种脱氨酶RNA编辑机制：APOBEC和作用于RNA的腺苷脱氨酶（ADAR）。APOBEC酶在单链核酸（ssDNA或ssRNA）上将胞嘧啶脱氨为尿嘧啶（CU）。而ADAR酶将腺嘌呤脱氨为肌苷（从A到I），并导致AG突变。A对I编辑的意义在于其在宿主RNA和病毒RNA中的丰度。
需要强调的是，APOBEC家族蛋白在感染后不久就参与到了适应性和先天免疫系统中并起着关键功能性作用。因此，较高的CT突变比例可能表明宿主具有强大的免疫系统。但是，强大的免疫反应也可能导致“细胞因子风暴”，这是由于炎症和器官损伤呈指数增长而导致COVID-19患者死亡的关键原因。
在这项工作中，为了揭示CT和AG突变是由RNA-APOBEC和RNA-ADAR编辑驱动的，研究者首先分析了全球33,个完整的SARS-CoV-2基因组分离株中发现的大量单核苷酸多态性（SNP）。通过分析12种SNP类型的分布（即AT，AC，AG，TA，TC，TG，CT，CA，CG，GT，GC，GA），研究者注意到CT突变的比率明显高于其他类型的突变，这表明CT的超突变可能是由于宿主RNA的广泛编辑而引起的，即RNA-APOBEC编辑和RNA-ADAR编辑。
表1.全球SARS-CoV-2基因组独特突变中12种SNP类型的分布。
此外，研究者调查了12种SNP类型在不同年龄组、性别组和地理位置的分布情况，以了解这些超突变是否具有年龄/性别/人口统计学偏好。
年龄分析
该研究在90岁以上的患者中检测到42.1％的CT突变，这表明老年患者的基因编辑比年轻患者更活跃。但是，严重的COVID-19病例可能是由于免疫系统反应增强所致。当SARS-CoV-2感染宿主细胞时，将从多种免疫细胞中释放出细胞因子参与免疫反应，以产生更多的免疫细胞，并将它们募集到炎症部位，以对抗病毒感染。这也导致更多的细胞因子可以从免疫细胞中释放出来。这种正反馈回路将导致“细胞因子风暴”，从而引发炎症的指数增长，触发细胞凋亡并导致器官损伤。
因此，如果免疫系统对入侵的病原体过度反应，则更有可能引起细胞因子风暴并加重COVID-19患者的病情。从图1中可以看出，与其他年龄组相比，年龄大于80岁的患者具有更多的CT突变。该结果表明，APOBEC3基因编辑对于老年人来说更加活跃。因此，与年轻人相比，老年人发生细胞因子风暴的频率更高。这可能是导致老年患者高死亡率的主要原因之一。
图1.不同年龄组SARS-CoV-2基因组12种SNP的分布
性别分析
研究发现，女性中CT突变的比例在男性中略高，说明妇女比男性更强的免疫应答。
图2.不同性别SARS-CoV-2基因组12种SNP的分布
但对男女患者在不同年龄组中的12种SNP类型的分析中发现，尽管女性的SARS-CoV-2基因组中的CT突变比例高于男性的CT比例，但年龄在6至19岁之间和90岁以上的人群除外。因此，可以推断出RNA编辑具有年龄和性别偏好，对于90岁以上或5岁以下的女性，基因编辑更有可能发生或变得更加强大。
地理分析
研究者分析了SARS-CoV-2突变在不同国家和地区的分布。受提交给GISAID且具有适当标记的完整基因组序列数量的限制，研究仅分析了具有1多个标记序列的国家，以保持统计意义。
表2.在英国、美国、澳大利亚、印度和世界范围内具有年龄/性别信息的完整SARS-CoV-2基因组的数量
结果发现来自欧洲、亚洲和北美患者的SARS-CoV-2基因组分离株的CT突变率相对较低（小于35％），而反向的TC突变率则相对较高（大于10％）。相反，南美、大洋洲和非洲的CT比率较高，但TC比率较低。
值得注意的是，来自大洋洲和非洲的SARS-CoV-2基因组分离株中的CT突变比率比亚洲，欧洲和北美高出10％以上。该结果表明，大洋洲和非洲人的APOBEC编辑可能更活跃，这些人群的强免疫反应可能会削弱SARS-CoV-2感染。
图3.六大洲SARS-CoV-2基因组12种SNP类型的分布
而作为具有全部或部分血统的非洲裔美国人的族裔群体，非裔美国人与非洲人有遗传联系。这些人受COVID-19的影响尤其严重。
目前的发现表明，非洲裔美国人的免疫系统也可能因过度的基因编辑而对SARS-CoV-2感染产生过度反应。
最后，研究者提供了从33,条完整SARS-CoV-2基因组解码的13,个单突变的突变基序和热点模式的深刻见解，揭示了突变特征和首选的遗传环境。如图4所示，常见的突变类型是CT，为51％，第二个最常见的是AG，为13.6％。组合的CT和AG过渡类型占所有突变的近65％。因此，通过APOBEC和ADAR进行宿主基因编辑是SARS-CoV-2进化的主要驱动力。
图4.全球SARS-CoV-2基因组中唯一突变（红色）和非唯一突变（蓝色）之间12种SNP类型的比率比较
结论
总的来说，该研究发现五岁以下儿童和老年人的免疫系统似乎对SARS-CoV-2感染反应过度，可能是COVID-19的高危人群。还发现免疫反应中存在一些轻微的性别依赖性。此外，大洋洲和非洲人群对SARS-CoV-2感染的反应更强。尽管系统健康和社会不平等使非裔美国人患COVID-19的风险增加，但非裔美国人的免疫系统对病毒感染的过度反应也可能使他们罹患COVID-19的死亡风险增加。
此外，冠状病毒的突变主要有三个来源，即复制过程中的随机错误，如遗传漂变和自发的基因毒素，病毒复制的校对和缺陷修复机制，以及宿主的免疫反应，如基因编辑。研究者假设病毒基因组是通过宿主先天免疫应答施加的基因编辑（CT）以及病毒复制校对和缺陷修复机制（TC）进化而来的。研究表明，CT到TC突变的比率高于在病毒正向进化过程中的统一性，这表明宿主基因编辑和病毒保护机制之间的主从关系。因此，研究者认为CT与TC之比大于1是病毒正向进化方向的标志。
来源：生命科学前沿
