近年来，人类在癌症治疗领域取得了许多重大进展。这些进展中包括靶向药物的开发，例如针对肿瘤细胞受体的抗体和受体酪氨酸激酶抑制剂，或基于预测抗癌疗法有效反应的生物标记物疗法等等。
以PD-1/PD-L1为代表的癌症免疫疗法的出现，极大地改变了人们对癌症的理解和治疗方式。然而，许多患者，特别是那些肿瘤浸润性T淋巴细胞很少或没有的患者，无法从这些治疗策略中受益。
实际上，除了T淋巴细胞，骨髓来源的抑制性细胞（Myeloid-derivedsuppressorcells，MDSC）在调控癌症免疫方面也起着重要的作用，具有显著抑制免疫细胞应答的能力。然而针对MDSC来有效治疗癌症的药物靶点至今还没有被发现。
近日，宾夕法尼亚大学陈有海教授团队在Nature子刊NatureCancer杂志发表了题为：c-Relisamyeloidcheckpointforcancerimmunotherapy的研究论文。
该研究发现并证实，转录因子c-Rel是诱导髓源性抑制性细胞（MDSC）分化进而促进癌症发展的关键因子。靶向转录因子c-Rel可抑制肿瘤进展，并促进T细胞检查点阻断介导的抗肿瘤反应。
因此，c-Rel可作为癌症免疫治疗的一个新的检查点（checkpoint），针对c-Rel开发的抑制剂有望成为全新的一类靶向MDSC的免疫检查点抑制剂。
c-Rel蛋白是NF-κB家族的一员，NF-κB家族是调节免疫系统发展的重要转录因子。与其他家族成员不同，c-Rel蛋白主要在免疫系统中表达，但是c-Rel在肿瘤发展过程中对于免疫系统起着什么作用尚不清楚。
首先，研究团队发现c-Rel是控制MDSC分化的关键因子，进而促进肿瘤生长。作为转录因子，c-Rel通过直接调控Cebpb的表达促进MDSC分化。
在小鼠髓样细胞中敲除c-Rel基因后，肿瘤内的MDSC分化和功能受阻，从而导致抗肿瘤T细胞功能增强，能够显著抑制癌细胞生长。
然后，研究团队开发了靶向c-Rel的抑制剂，通过抑制剂抑制c-Rel后，与敲除c-Rel基因相同，能够显著抑制肿瘤细胞的生长。
此外，研究人员使用了c-Rel抑制剂与T细胞检查点抑制剂PD-1抗体联用，结果表明抗肿瘤效果在单独使用c-Rel抑制剂的基础上进一步增强。
基于这些实验结果，研究团队提出了c-Rel参与肿瘤免疫调节的模型：
在肿瘤发生的过程中，诸如GM-CSF之类的肿瘤细胞分泌的分子通过磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和IκB激酶抑制剂（IKK）激活了髓样前体细胞中的c-Rel。炎性细胞因子（例如IL-6）激活STAT3和C/EBPβ。激活的转录因子进入细胞核，并与MDSC的signature基因（例如Cebpb或Arg1）的启动子或增强子结合，形成启动MDSC分化的特异性增强体（转录复合物），促进MDCSC分化，抑制CD8+T细胞的抗肿瘤免疫力，从而促进肿瘤进展。
总的来说，这项研究证实了在肿瘤发展过程中，转录因子c-Rel通过诱导MDSC细胞分化，抑制抗肿瘤免疫反应，促进癌症发展。因此，c-Rel除了作为转录因子外，还是一种癌症免疫疗法检查点。
开发针对c-Rel的抑制剂，有望成为一种全新的免疫检查点抑制剂。更重要的是，该研究为了解髓样细胞特定的信号传导和转录途径之间的相互作用提供了重要的见解，也为那些对T细胞免疫疗法无效的癌症患者带来了新的希望。
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