年3月9日是第十二届“世界肾脏日”，本次肾脏日的主题是“肥胖与肾脏——健康生活方式，维系肾脏健康”。为普及肥胖与肾脏疾病相关知识，国际著名杂志《NatureReviewsNephrology》特邀了本领域5位全球顶级的学者撰文阐述肥胖与肾脏疾病，国家肾脏疾病临床研究中心的刘志红院士代表中国参与了本论文撰写。本文以全球的视野系统讨论了肥胖相关性肾脏疾病的流行病学变化、发病机制和治疗策略，并对本病进展和今后基础与临床的研究方向也做了重点介绍。
文章原文文章译文
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在肥胖和肾脏疾病之间有无直接机制关联性的证据?
N.O.S.C.肥胖一直以来与肾脏疾病相关，比如肾小球病、肾结石和不良的肾脏移植存活率。此外，肥胖相关的代谢综合征和2型糖尿病是CKD和相关的心血管疾病的传统危险因素。炎症是CKD和肥胖两者都有的基本特征，众所周知，其可促使肾小球硬化和肾小管间质萎缩。此外，肾脏和脂肪组织分泌潜在的促炎性因子混合物，如血管紧张素II和瘦素以及其他脂肪因子。因此，脂肪容量增加可以增加这些分子的循环水平，并对足突细胞、系膜细胞和小管细胞产生影响。实际上，足突细胞表达胰岛素和瘦素受体，其对选择通透性的维持至关重要。在肥胖人群中出现的高瘦素和低脂联素水平，可能有助于促炎性免疫应答，其伴有IFN+/IL17+CD4+T细胞的数量增加和Foxp3+CD4+调节T细胞水平降低，而这与器官排斥的背景尤其相关。
最后，几个研究已经证实了肥胖时肠道菌群的改变，并且可以通过将胖老鼠的肠道菌群移植到瘦老鼠体内而诱导出代谢综合征和肥胖表型。这些改变的机制尚不清楚，有几种可能性。肠道菌群的改变可能促使来自肠道的炎性因子泄漏，破坏肠道的平衡并增强CKD患者的炎症。反过来也可能是对的：CKD所引发的炎症可以促进脂肪的堆积，其途径是通过直接诱导和活化免疫细胞迁移到脂肪，和/或通过活化原有的脂肪细胞，包括脂联素，到一种更多的促炎表型。而且，限制饮食、药物等因素，都潜在的有利于CKD患者肠道菌群的丰度和功能的改变。
K.I.肥胖和肥胖相关的疾病，如2型糖尿病、高血压、血脂异常、痛风和高尿酸血症，在发达国家和发展中国家都在升高。在发达国家，2型糖尿病是ESRD的主要原因并形成沉重的社会经济负担。
肥胖相关性肾脏病已被确认为是一种独特的疾病，其特征有肾小球肥大、进行性肾小球硬化和肾功能下降。ORG进展至ESRD的速度要低于特发性局灶节段性肾小球硬化。然而，一旦肾脏损害形成，ORG随蛋白尿的发展而进展。
胰岛素抵抗是CKD的常见特征。在肥胖和糖尿病患者中，胰岛素抵抗的发病机制涉及到肠道菌群的改变和炎症通路的激活。研究也已经显示肠道屏障功能的损伤和肠道菌群成分的变化有助于CKD相关的主要炎症的形成。尿毒症毒素从肠道细菌代谢产生，其在胰岛素抵抗发病机制中的独特作用已经在啮齿类动物中得到证实。因此，肾功能的下降改变了一个复杂的因子网络，包括炎性因子、脂联素、脂毒性物质和尿毒症毒素;然而，这些进程中所涉及的机制需要进一步的研究。
钠潴留也是CKD和肥胖的一种常见特征。有趣的是，胃-肾轴已被识别，摄入的钠被胃的G细胞上的钠通道所感受，导致胃泌素和多巴胺协同抑制钠肾小管的转运，致使尿钠排泄增加。在肥胖人群中，这些调节机制可能被干扰，引起高血压或血管内容量减少，导致急性肾损伤(AKI)。
H.K.肥胖在世界范围高发，但肾脏疾病相比很不常见，并且ESRD所累及的人群占比非常低。在肥胖患病率和肾脏患病率之间显著的不同证明肥胖本身不是肾脏疾病的充分性风险因素。肾脏对肥胖的易感性可能部分地取决于肾单位数量，如果个体肾单位数量少，则具有最高的肥胖诱导性肾损害的风险。当一个人体重增加时，单个肾单位的肾小球滤过率(GFR)必须增加以满足更高的代谢需要。在肾小球数量少的情况下，为增加单个肾单位的GFR，入球小动脉血管需要一定程度的扩张。这种血管扩张可能妨碍肾小球的自我调节并将升高的全身血压传递至肾小球毛细血管。动物模型中发现，在肾小球数量减少的情况下，高的肾小球内压力会导致肾小球硬化。肥胖也与肾小球肥大有关。实际上，肾小球直径随体重增加而增加，因此终末分化的足突细胞必须覆盖更大的肾小球毛细血管表面。肾小球毛细血管的机械性支持因此减弱。随着肾小球的极度增大，肾小球毛细血管直径也可能增加。基于拉普拉斯定律，肾小球毛细血管壁的张力可能随之上升并且受到压力损害的风险升高。
Z.-H.L.目前有证据表明肾脏的血流动力学改变和源自脂肪组织的脂肪因子的改变在ORG的发展中起到核心作用。RAAS系统的过度激活促使肾小球出现高滤过并增加GFR，又增加肾小管的钠和水的重吸收，导致到达致密斑的溶质转运降低，管球反馈失活，入球小血管扩张以及随之而来的肾小球高滤过和高血压。脂肪组织是一个内分泌器官，其分泌许多种脂肪因子，包括血管生成素、血管内皮生长因子(VEGF)、组织蛋白酶、瘦素、脂联素和抵抗素，均参与细胞肥大、细胞外基质聚集和肾脏纤维化的过程。脂肪细胞和脂肪浸润的巨噬细胞是血管紧张素的重要来源，并且血管紧张素原的循环水平随BMI增加而增加。静脉注射血管紧张素II会诱发脂肪细胞源性的血管紧张素原的循环水平及肾脏水平的显著增加。此外，肥胖人群中，胰岛素抵抗与肾小球高滤过和肾小管重吸收障碍有关。胰岛素介导的PI3K-Akt-mTOR通路对于足突细胞肥大与适应至关重要。另外，异常的脂代谢和脂肪异位沉积也促使了ORG发展。
分子遗传学、计算机生物信息和系统生物学方法应用的进展将提供新的机会，以在更深层次的细节上探索ORG的发病机制，可能有助于开发新的针对致病分子通路的治疗手段。
K.S.肥胖和肾脏疾病之间的确切联系机制尚未完全明确。几个器官系统之间显然存在一种主要信息系统，其促进肥胖对于肾脏功能的早期影响。脂肪因子在介导高脂饮食对于糖耐量异常和肾脏炎症的早期影响上起关键作用，此种认识正在变得越来越清晰。几项研究已经显示，保护性激素、脂联素的血液水平，随快速发生的肥胖和脂肪组织的增加而减少。脂联素水平的降低减少了对足突细胞上脂联素受体的刺激，导致AMPK活性降低和炎性信号增加。几项研究也提示，肥胖和高血压患者的早期发生的白蛋白尿与血液中的脂联素水平减少有关。然而，相反的关系见于糖尿病患者，这时高的脂联素水平与肾脏疾病进展和蛋白尿的风险的增加有关。
在小鼠实验中，单纯的脂联素的缺失即可引发足突细胞足突的融合以及白蛋白尿。足突细胞的结构在给予脂联素后可正常化，而在脂联素敲除的小鼠中白蛋白尿也可正常化。因此，白蛋白尿和脂联素水平的因果关系在小鼠中已得到证实。而这种类似的关系是否也存在于人类肥胖相关性肾脏病的早期阶段，尚待证实。
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对患有肾脏疾病的肥胖患者的目前和未来的治疗方法，您有何看法?
N.O.S.C.饮食似乎是调整肠道菌群的主要驱动力。高纤维饮食促进肠道产短链脂肪酸(SCFA)的细菌的生长，并且在基础研究中已经证实了其在治疗代谢综合征、肥胖和CKD中的有效性。此外，纤维素摄入的增加与CKD患者的炎症和全因死亡率下降有关。类似地，益生菌似乎可以减轻肾功能不全。尽管可以合理的饮食干预将产生积极的影响，然而，缺乏专注于肥胖相关的肾脏病的研究。体力活动和体育锻炼的增加能够减少心血管风险，也能延缓CKD的进展。
在过去的几年中，因二甲双胍有导致乳酸血症的风险，它在CKD患者中的应用存在争议。在糖尿病前期和肥胖人群中，二甲双胍或体育锻炼可改善代谢，不过联合治疗似乎没有叠加的效应。实验数据也表明在肾脏病模型中，二甲双胍起到了抗纤维化作用。同时，这些数据表明二甲双胍可能对肥胖相关肾脏疾有益，但需要对患者警示并密切监测，因为严重的乳酸血症可导致肾功能不全、脱水和心脏衰竭。
减肥手术也因其在引发体重显著下降的同时能够控制代谢综合征的不良后果，而得到重视，可用于肥胖相关肾脏病。除了其在生活质量、身体机能、血糖控制等方面的益处之外，减肥手术还可能保存或改善肾功能。减重手术调节了肠道菌群;特别要提的一点是，降解草酸盐的草酸杆菌水平的下降可能导致高草酸尿，这会增加肾结石发生的概率。尽管对于最新研究的设计还有担忧，但减肥手术值得被考虑为一种治疗肥胖相关性肾脏病的潜在的重要治疗选择。
最后，粪便微生物移植已成为一种炎症性肠病的补救治疗，尤其是危及生命的艰难梭菌感染。考虑到微生物在肥胖诱导性炎症中所起的作用，对于肥胖相关性肾脏病，粪便移植作为未来的治疗选择可能有一席之地。
K.I.已经认识到热量限制作为饮食干预，能够促进长寿和延缓年龄相关性疾病，包括动脉硬化;然而，在肥胖患者中，生活方式和营养干预对于CKD进程的影响仍然有待证实。益生菌能够减少尿毒症毒素的产生并改善肾功能，这已经在体外、动物实验和人体试验得以证实。尿毒症毒素(如硫酸吲哚酚)的水平的降低并不能延缓中到重度CKD的疾病进程。
RAAS抑制剂，如血管紧张素转化酶抑制剂(ACEIs)和血管紧张素II受体阻断剂(ARBs)被推荐用于糖尿病肾病患者。此外，SGLT2抑制剂，Empagliflozin，已经显示出在处于心血管病高风险的2型糖尿病患者中具有延缓CKD进展速度并预防肾脏事件的作用。因心血管事件发生率高，一项bardoxolonemethyl在糖尿病肾病患者中使用的试验被早期终止;然而，这种药物的一项新的试验目前在日本正在起步中。此外，许多其他具有应用潜质的药物正在开发中，包括缺氧诱导因子(HIF)激活剂，脯氨酰羟化酶结合域蛋白(PHD)抑制剂和巨噬细胞凋亡抑制蛋白(AIM)。
减肥手术应用在严重肥胖(≧35kg/m2)，并且对药物治疗和生活方式调整存在抵抗的患者;减肥手术，特别是Roux-en-Y胃旁路手术，会明显改善CKD4-5期患者的eGFR长达3年的时间。
除了世界肾脏日的全球运动外，立场声明也有助于提高认识和实施措施以预防肥胖患者的肾脏疾病的发生，特别是在发展中国家。
H.K.我们的基因编码会严格地控制热量的摄入，而肥胖相关基因的多样性绝大多数影响着食物摄入的饱足感和自我控制。由于热量摄入计划的严格性，热量限制，特别是持久的热量限制，对于所有人都极端困难。热量限制联合运动的肥胖管理策略，并未在CKD患者中获得普遍成功。然而，患有CKD的肥胖成人中绝大多数在行为管理(包括节食)方面所受到的帮助都很少甚至没有。由于CKD护理涉及多个方面，都需要在20分钟的门诊时间内进行处理，所以医生并不常规地和患者讨论饮食习惯和营养策略。理想情况下，应将多学科的咨询用于患者的治疗。患者应该规律而频繁地咨询肾脏营养专家，而且这类接触要在常规的门诊医生就诊时进行，以控制交通和时间成本。护士也可以参与进来，以鼓励患者健康饮食和运动。
对于病态肥胖人群，饮食干预难以成功，因此可能需要更加极端的措施。对于患有CKD的成年人的肥胖管理而言，减肥手术的有效性与安全性的相关信息仍然有限，急需临床研究。减肥手术之后，AKI、肾结石和其他术后并发症在CKD患者较非CKD患者更为常见。正在出现和已经存在的治疗肥胖的药物确实减轻了体重，但是效果小得似乎不足以影响肥胖相关性疾病。
Z.-H.L.基于肥胖诱发的肾脏病的发病机制，RAAS阻断剂和减重(节食诱导或减肥手术)是两种主要治疗方法，可以用于减缓肥胖诱发的肾脏病的进程。ACEIs和ARBs可以减少蛋白尿并减少ORG患者的ESRD发病率。生活方式干预包括运动、营养措施和行为改变，应该被推荐作为预防和管理肥胖的一线措施。NIH肥胖教育项目专家小组建议，肥胖人群应该使用个体化的饮食策略以确定每天-千卡的热量负平衡，同时每周5天都进行45分钟的中到高强度体力活动。饮食计划可能在短期内产生减重效果，但如果要保持减重效果通常需要持续的包括运动和饮食的生活方式改变。
提高对肥胖有害后果的认知的策略需要谨慎的实施。人们有时寻找替代性方法来控制体重，可能产生悲剧。年，比利时报道了一组病例，具有相似的表现，是伴有快速进展的纤维化的间质性肾炎;所有人都应用了相同的减肥方法——中草药。进一步的分析显示该处方包含广防己，而肾脏纤维化和ESRD都源于马兜铃酸肾病。
由于肥胖通常与其他非传染性疾病一同发生，所以 K.S.显然，对于肥胖相关性肾脏病，其最好的治疗首先就是预防肥胖。资源应该应用在小学和青少年群体中，与全国性运动一道来预防儿童和青少年肥胖。保证平衡且低热量饮食，结合增加体力活动对社会的影响最大而花费最低。每个家长都应该教导孩子如何在饮食和运动方面过平衡的生活方式。对于成年人来说，改变饮食习惯并保持持续的减肥几乎是不可能的。即使成年人减肥，他们在2年内有90%的人回到了初始体重。
对于某些患者而言，手术可能是维持持续减重的最佳选择;这种方法甚至可以治愈某些患者的2型糖尿病。肥胖的手术治疗也可能通过减少白蛋白尿及高滤过而使肾脏获益。然而，减肥手术价格昂贵且与肾结石风险增加有关。降低食欲的药物治疗可能是控制肥胖的最直接方法，因为几种与肥胖有关的单核甘酸多态性都与下丘脑控制食欲的中枢有关。然而，这些通路控制食欲的机制是复杂而互相关联的，因而提示针对单一的通路是不太可能的。此外，针对这些通路可能导致对心理健康和情绪的严重干扰。减少CKD和肥胖相关性炎症的次要措施，针对能量感知AMPK信号通路在肥胖相关的肾病的动物模型上产生了一致的结果，可能会有益。针对保护性脂肪因子和炎症的治疗，也可能是有益的方法。最后，线粒体在调节内脏脂肪炎症的关键作用和线粒体损伤与肾功能不全的关联表明，线粒体功能也可能与肥胖相关性肾病有关，并且可能代表一种替代的治疗途径。
未完待续感谢柯小医、娟小医的精心翻译。
感谢刘莉老师的细心校对。
文章来源：南京国家肾脏疾病医学研究中心
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